台灣COVID-19第二役

【疫苗解盲幕後】緊急授權標準最後一刻出爐,高端二期成功、聯亞月底揭曉,但得和AZ做療效PK

高端疫苗公司內部的實驗室。(攝影/張家瑋)

台灣COVID-19(又稱武漢肺炎、新冠肺炎)疫情未趨緩,今(6月10日)仍新增263起本土及28起死亡病例,疫苗是重要的免疫保護防火牆,兩支進入二期的國產疫苗的研發也持續獲得關注。今日下午高端公布疫苗解盲成果,未出現嚴重不良反應,血清陽轉率不分年齡層達99.8% ;聯亞則預計6月底揭曉。

就在高端解盲公布前8小時,衛福部食藥署(TFDA)才正式公告「國產COVID-19疫苗緊急使用授權(EUA)審查標準」,由於國產藥廠僅進行擴大二期的臨床試驗,有效性如何評估一直是爭議焦點。食藥署今天公布最重要的療效關鍵,國產藥廠必須和英國牛津AZ疫苗進行血清中和抗體值的「PK」比較。而《報導者》掌握的消息,這項標準訂定在日前專家會議上激烈爭辯,連兩家藥廠事先也不知情,而最後以什麼基準進行「PK」,將是專家審查和食藥署最後核發EUA的裁量空間。 明天食藥署將進行一場疫苗緊急授權合宜性的專家會議,由陽明大學前校長郭旭崧擔任主席,再進行相關討論。

不過,兩家藥廠都將持續進行三期臨床試驗,朝成為常規疫苗為目標。高端將向歐洲藥物管理局(European Medicines Agency, EMA)申請三期臨床試驗;6月底才將解盲的聯亞已完成跨國布局,三期臨床計畫獲印度藥品管理總局(Drugs Controller General India, DCGI)通過,若效果達預計,未來將直接由印度合作的藥廠向世界衛生組織(WHO)爭取列入國際疫苗清單。

高端昨天宣布今日股票暫停交易,一如預期,今日宣布疫苗二期臨床試驗解盲結果,3,815名有效受試者於今年1月22日~4月28日完成2劑接種後,將受試者血清由中研院P3實驗室檢測中和抗體效價,5月底,所有相關數據以盲性狀態上傳到第三方臨床試驗受託機構整理,最後由獨立科學家組成的獨立數據監測委員會(IDMC)於今天下午1點進行解盲分析,結果血清陽轉率超過99%。長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如解釋,「這是代表有打疫苗的人跟沒有打的人相比,產生抗體的比例,目前每個成功疫苗做出來的血清陽轉率都是99%以上。

高端二期數據:打疫苗者反應比沒有打疫苗顯著,達基本解盲成功標準

高端二期報告的數據顯示,最高齡受試者89歲,所有受試者接種兩劑疫苗後一個月,以及中位數受試者完成疫苗施打後2個月的數據,進行安全性與免疫生成性評估;沒有出現嚴重不良反應,一如預期達到蛋白質疫苗在安全性較佳的預測。

受試者在接受疫苗施打後,是否成功誘發對抗病毒的免疫生成性的血清陽轉率,不分年齡的疫苗組為99.8%、安慰劑對照組為0,顯示疫苗組受試者在接受兩針疫苗施打後,幾乎全數成功誘發免疫反應。20~64歲疫苗組族群,血清陽轉率則為99.9% 。

至於中和抗體效價及倍率比值,委託中研院P3實驗室以野毒株中和試驗數據為基準,不分年齡的疫苗組第二劑疫苗接種後第28天,中和抗體為662、倍率比值為163倍增加。這項數據是為了提供與其他上市疫苗數據做為外部對照組,進行「免疫橋接」
根據醫藥品查驗中心解釋,一般來說,是指同一種疫苗產品,因製程、配方及接種方式改變,或欲擴大適應症等原因時,執行的比較性臨床試驗,來支持疫苗產品的變更及使用宣稱。
但也可用來驗證,試驗中的疫苗,相對已上市疫苗,在中和抗體效價上,能否有更好的反應。
舉例來說,受試者分成兩組,一組接種已核准疫苗,一組接種試驗疫苗,接種後在相同時間點抽血,檢驗疫苗誘發的中和抗體效價,並進行統計上的比較性測試與假說檢定。
目前研發中的COVID-19疫苗,在尚未訂定國際的中和抗體標準前,有可能會採取此一策略來取代傳統的安慰劑對照療效驗證試驗設計。
比對。

施信如表示,今日解盲成功,是指施打疫苗者跟打安慰劑的人有差距,以及沒有不良反應,「其實大家最關心的是,我們國產疫苗可不可以打、食藥署會不會通過,就一定要等食藥署針對AZ的中和抗體效價出來。」

國產疫苗能否7 月在台灣上陣,還有考驗。

【高端二期解盲結果】

一、安全性與耐受性

  • 全身性不良事件分析: 發燒比率:疫苗組為0.7%,安慰劑組0.4%; 疲倦比率:疫苗組為36.0%,安慰劑組29.7%; 肌肉痠痛比率:疫苗組為27.6%,安慰劑組16.6%; 頭痛比率:疫苗組為22.2%,安慰劑組為20.0%; 腹瀉比率:疫苗組為15.1%,安慰劑組為12.6%; 噁心嘔吐感比率:疫苗組為7.7%,安慰劑組為6.7%。
  • 局部不良反應:最主要的局部不良反應為注射部位疼痛感,疫苗組受試者為71.2%,安慰劑組為23.3%,且多數為輕度;注射部位紅斑,疫苗組為4.9%、注射部位硬塊或腫脹,疫苗組為10.5%,而安慰劑組皆為0。
  • 整體不良反應監測:期間分析期限內,並未發生與疫苗相關之嚴重不良反應。

二、血清陽轉率(seroconversion rate)

  • 不分年齡組:疫苗組在施打第二劑後28天達99.8%、中和抗體幾何平均效價為662、倍率比值為163倍增加。
  • 20~64歲:血清陽轉率99.9%,中和抗體幾何平均效價為733、倍率比值為180倍增加。
  • 安慰劑對照組:陽轉率為0。

解盲幕後1:最後一刻才出爐的EUA標準

這次國產疫苗如何核發緊急使用授權(Emergency Use Authorization, EUA)的標準形成爭議,主要是台灣去年疫情平穩,進行常規的人體三期臨床試驗有困難,最後設計擴大進行至少3千人的二期臨床試驗──由於與目前國際上取得EUA授權的疫苗,有進入三期期中報告不同,如何訂出安全性和有效性的指標各界看法也不一,日前《報導者》報導,食藥署一直未公布標準,沒有標準,讓評估國產疫苗效果引發各種臆測。

今天就在高端解盲記者會前8小時,食藥署才正式對外公告國產COVID-19疫苗的EUA審查標準詳細指標。據了解,相關專家和業者也是最後一刻才看到。其中最關鍵的一項就是,國產疫苗的效果,將與AZ疫苗的中和抗體做比較,即國產疫苗需和AZ進行PK。

食藥署在今年3月第一批AZ疫苗在國內接種時,即委託部立桃園醫院蒐集200名接種AZ疫苗者的中和抗體,5月初起陸續召開專家會議,研商以免疫橋接方式,用中和抗體作為替代指標,意即若國產疫苗的中和抗體和血清反應率不劣於AZ疫苗,才給予核可;這種拿另一種已上巿的疫苗直接做效果比較的方式、即所謂Head to Head
頭對頭的比較可分成兩種,一為第三期雙盲臨床試驗,將安慰劑換成另一廠牌的疫苗,即兩個活性的疫苗的PK比較。第二,則是將兩種疫苗在同時同樣狀況下,進行中和抗體比較。若比較 A 比 B 好,則為優效性 (superiority) , 或 A 不比 B 差,則為非劣性 (non-inferiority )。
的「非劣性試驗」。
【什麼是非劣性試驗?國產疫苗和AZ的PK標準為何?】

拿已上市的國際疫苗廠牌相比,若新疫苗的抗體濃度相近或優於已上市疫苗,則可視為具有保護力,這種PK方式即為「非劣性試驗」(non-inferiority trials)。

台灣大學農藝系名譽教授、生物統計博士劉仁沛解釋,非劣的意思是比較概念,新的疫苗要達到多少效力,才能不劣於原先已上市的疫苗,並且獲得上市的資格。非劣性試驗評估的指標,跟一般常規三期試驗的指標類似,只是目的不同。常規三期試驗是要比安慰劑好;非劣性比較要證明疫苗效力不比選定對照的疫苗來得差,但比較過程中評估的安全性、有效性、納入、排除指標的條件等都相同。

至於食藥署公告EUA標準,國產疫苗和AZ的PK療效的2項必須達標的準則為:

1.原型株活病毒中和抗體幾何平均效價比值大於0.67。

2.國產疫苗組的血清反應比率下限須大於50%。 •血清反應率依據AZ疫苗60%原型株活病毒中和抗體累積分布量設定。 •若申請EUA前,WHO釋出中和抗體之保護力相關指標的閾值數據,則參考WHO標準設定血清反應率的比較條件。

施信如解釋,食藥署公告的中和抗體效價比值及血清反應比率的95%信賴區間下限分別需大於0.67、50%,是觀察受試者血清有沒有產生抗體,一般疫苗都會達標。「重點應在於高端疫苗的抗體效價為733,這個數字到底是高是低?因為高端疫苗的資料是在中研院執行,接下來食藥署也會將AZ疫苗受試者的資料拿去中研院分析,AZ疫苗的效價如果高於733,就代表高端疫苗不及AZ,就沒辦法通過緊急授權使用。

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疫苗、牛津、AZ
台灣首批牛津AZ疫苗於3月22日由醫護人員先施打,圖為AZ疫苗外觀。(攝影/余志偉)

解盲幕後2:一場被過度期待的WHO專家會議

據了解,這個PK的標準讓日前專家會議爭辯十分激烈,後來是逐一審視文獻資料比對後,綜合各項種族、年齡及特殊免疫反應才算出來的標準。

食藥署會在今日才公布準則,主要是因為之前一直期待5月26日WHO專家會議中,討論的「疫苗保護力關聯」,能建立出全球公認的抗體保護力(Correlates of Protection, COP)標準──即把國際中和抗體標準做出來,抗體達到標準就能證明有效,讓後面開發的疫苗廠就不需要第三期臨床試驗,只要比對COP,如此便可解決台灣EUA標準設計的困難。但這場會議只是WHO持續進行的網路研討會之一,還在意見交流和蒐集中,並非決策會議,讓食藥署訂定指標也頓失依據。

5月26日這場WHO專家意見諮詢會議,討論到能否訂出取代三期臨床試驗的替代性指標。這場近6小時、討論COP相關的線上專家會議,由美國89歲的疫苗專家史丹利・普洛特金(Stanley Plotkin)主持,會中包含免疫學家、臨床專家、統計學家、6家已進入三期的疫苗廠商
輝瑞、莫德納、嬌生、AZ、Novavax、中國國藥。
,以及至少10家尚未進行三期試驗的疫苗廠
包含義大利、韓國、中國、越南、美國、台灣等國家疫苗。
,其中高端疫苗事業發展處副處長連加恩代表參加,會議同時開放線上全程直播,約有1,400多人參與旁聽。會議議程重點有5大項:
  1. 概述COVID-19疫苗使用「免疫橋接」的評估作用
  2. 列舉免疫橋接會需要的數據跟保護力關聯
  3. 討論各種測定方式與動物模型,以及當前的限制
  4. 討論臨床試驗的設計及分析方式,來定義保護力關聯(如非劣性研究、優效性比較與指標選擇)
  5. 確認目前的數據,以及確定議程

台灣新冠肺炎疫苗臨床試驗專家會議召集人、高雄醫學大學附設中和紀念醫院長鍾飲文表示,WHO會議上專家對COP訂定仍意見不一,因為過去這多對於已經成熟使用的疫苗上,如肺炎鏈球菌、流感等疫苗,都有公認的標準下,才能只需要做二期的免疫生成臨床試驗、達到一定品質即可,不必再去大規模做三期人體臨床證實它的效果,「現在意見難達共識,除了是專家看法不同外,其實還是有點商業上的因素,有些已有巿場的廠商,相對就保守。當天會議中,美國嬌生(Johnson & Johnson)公司就比較傾向可以朝這個方向,但輝瑞就很有疑慮,AZ則已經著手進行不同抗體標準的研究,看起來歐盟比美國積極一點。」他表示,COVID-19疫苗要能訂出COP,「可能還要一段時間。」

也全程觀看的台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒表示,會議是在訂出標準之前,專家意見交流的專業討論,類似的會議並非僅此一場。醫藥品查驗中心也發文表示,截至目前國際上針對疫苗保護力關聯的討論已舉行7次以上,台灣食藥署、醫藥品查驗中心都曾參與。陳建煒說,當天會議結束前也有確認,未來還需要進行哪些研究、現況還有哪些不足,「絕對不是當天就拍板定案,大家鼓掌通過,沒有這回事。」

一對一廠牌PK:跨平台疫苗比較困難,歐盟、韓國積極,美國保守

因為COP的標準無法產生,最終台灣食藥署訂出國產疫苗和AZ進行PK的非劣性比較,但這個比較的基準,還是有很多「空間」。

一名新冠疫苗專家委員透露,「玄機就在,國產PK要設定的AZ標準值在哪?」一般做非劣性比較,安全性、有效性、納入、排除指標的條件等都要相同,其實也要花很長的時間,規模也要到3~4萬人,「如果取得的AZ比較基準是3月部桃蒐集的200例,和國產疫苗做二期臨床試驗的條件並不相同;但以台灣目前疫情緊急的狀況下,食藥署要用這200人的血清綜合抗體做比較,就是他們裁量的彈性了。」

「舉例來說,輝瑞疫苗的效力95%,你的疫苗效力要到多少,才叫做不劣於輝瑞?試驗的臨界值如果選得較小,代表樣本數就要非常大,才能證明跟要比較的疫苗差異不大,」台大農藝系名譽教授、生物統計博士劉仁沛解釋。

劉仁沛表示,傳統的第三期臨床試驗,是用安慰劑作為對照組,安慰劑幾乎等於是0%,即便如此,樣本數都要2、3萬人。「假設將新疫苗設定效力要達到85%,就能非劣於輝瑞疫苗,兩者10%差距,來推估樣本人數,而這絕對比傳統臨床試驗的人數來得多很多。」樣本數一多,試驗的時間也會拉得很長。

台灣感染症醫學會名譽理事長、也是新冠肺炎疫苗臨床試驗專家的黃立民說,國際上沒有全球公認的標準,因此每個國家的做法都不同,「這個標準是可以用的標準之一,標準只有選擇的問題。沒有絕對好壞。」但他也表示,因為各國標準不同,未來若採用非劣性研究,不見得每個國家都會核可。

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疫苗、聯亞、授權
國產疫苗聯亞於2月26日開始進行二期臨床試驗施打,於3月15日在台北醫學大學附設醫院公開二期疫苗人體試驗過程。(攝影/陳曉威)

不過,國內的高端、聯亞兩支疫苗,採的都是次單位蛋白質疫苗,與目前已上市、接種比例較高的廠牌輝瑞、莫德納所屬的mRNA(信使核糖核酸)疫苗,以及AZ、嬌生的腺病毒疫苗的平台和製程不同;唯一相同的是已進入三期臨床試驗,但仍未拿到美國緊急授權的Novavax疫苗。陳建煒形容,「拿蛋白質疫苗跟腺病毒疫苗比照,是不是有點拿蘋果跟橘子比較的味道?」

黃立民也表示,目前主流上確實不會做跨平台銜接,主要原因是免疫力的反應可以從很多種指標判斷,例如T細胞、B細胞,「免疫橋接只看B細胞反應,但不同平台的T細胞反應通常差異大,試驗中就會被忽略,因此很難判斷孰優孰劣。T細胞是滿重要的指標,很多國家都是訂定標準時就卡在這個地方(平台不同)。」

不過,醫藥品查驗中心在今日發表文章〈國產COVID-19疫苗臨床研發及試驗設計之法規科學考量〉中提到,針對不同平台的疫苗是否可以執行免疫橋接試驗持保留看法,各國做法不同,英國法規單位則已核可這種試驗。除歐盟外,韓國也很積極《韓國中央日報》就報導,韓國政府在5月底放寬三期試驗規定,如果候選疫苗可以達到與相比的上市疫苗相似程度的抗體,就能通過三期試驗。

但美國食品藥品管理局(FDA)在今年5月最新的緊急授權準則中仍強調,雖然肯定中和抗體反應引發的保護力,但「現有疫苗的中和抗體,對於保護力還未有解釋」,意即WHO至今仍無法訂出一個統一標準的中和抗體,讓所有疫苗跟進。

常規三期臨床試驗的困境:疫情風暴下的倫理挑戰

林口長庚兒童感染科主治醫師陳志榮認為,最好的狀況,當然是按照正常臨床試驗步驟,完成嚴謹的三期試驗,但仍有幾種情況下,疫苗仍無法完成三期試驗。例如該疾病的發生率太低,無法在社區臨床試驗中看出結果;另一種情形則是參考其他已做完三期試驗的疫苗廠,收集的有效性臨床資料、中和抗體濃度的數據,所以才會找出統一的抗體保護力COP的標準。

還有一個在COVID-19疫情仍在許多國家延燒下的困境:疫苗施打率高的國家,難以再進行第二種疫苗的三期臨床試驗;另一種情況則是,疫情嚴峻地方,救人為先,若再讓他們接種無效的「安慰劑」為了做對照比較,有違倫理。

中國醫藥大學附設醫院副院長黃高彬表示,在倫理的考量下,另一個三期臨床實驗的方式,是把對照組改另一個廠牌的疫苗。不過,這和直接用中和抗體比較的PK不同,比較費時。

「其實世界很大,還是可以有不同做法,選擇在疫苗普及率仍不高的國家接種,例如在今年年底做三期試驗,我認為倫理上是沒問題的,因為這些國家的人本來就不太有機會打到疫苗,做試驗至少有一半的人可以打到有效疫苗,」陳建煒說。

國產疫苗仍將進行三期:高端向歐盟申請、聯亞與印度合作

雖然高端二期解盲成功,但要拿到台灣EUA還要通過專家會議審查以及食藥署核可。聯亞則將在6月底進行解盲。其實,兩家本土藥廠無論有無拿到台灣EUA,原本就規畫要進行三期臨床試驗,爭取成為常規疫苗。高端表示,在二期試驗完成有了資料後,就能加速規劃,將會向歐洲藥品管理局申請為常規疫苗,並且尋求在歐盟或友邦國家進行第三期臨床試驗,以取得常規藥證與國際認證為目標;聯亞則已經在印度申請進行三期臨床試驗並獲核可。

身為聯亞臨床試驗計畫總主持人的黃高彬指出,聯亞的疫苗設計是只取病毒最重要棘蛋白上的受體結合部位,經過精準設計的Th/CTL混合胜肽,是很小段的一段蛋白,直接蓋掉人體細胞的病毒接收器,讓病毒無法入侵,同時活化B細胞和T細胞,形式與美國Novavax蛋白質疫苗很相近,「因為蛋白質很小一段,所以引發的副作用很小,又可以活化T細胞,維持抗體濃度。」他並透露,目前發現對變種病毒株也有保護效果,研究團隊近日將發表在國際期刊上。

相較於上巿公司的高端因近一年股價起落成議論焦點,未上巿的聯亞之前顯得低調,不過近日也動作頻頻,董事長王長怡日前受訪表示,在印度進行的三期臨床試驗,將收案1萬7千人。

王長怡為開發疫苗,在美籍女婿協助下集資6千萬美元,於美國成立聯亞生技集團子公司 COVAXX (自4月起屬於Vaxxinity公司),已與印度大製藥廠Aurobindo Pharma合作。因為蛋白質疫苗最重要是原料問題,美國Novavax疫苗臨床試驗效果佳,但遲未獲美國EUA就是因為原料出問題,產量可能受影響。聯亞布局印度,不僅因原料產能有保障,同時在印度進行三期後,直接由Aurobindo Pharma藥廠向WHO提出申請──因為台灣不是WHO會員國、印度是會員國,若三期臨床試驗能證明有效,由印度向WHO申請列入WHO的疫苗清單,即等於拿到國際巿場的門票。

進入國際三期臨床試驗,將是一場更嚴格的考驗,一旦成功將是台灣疫苗最大的進展。

索引
高端二期數據:打疫苗者反應比沒有打疫苗顯著,達基本解盲成功標準
解盲幕後1:最後一刻才出爐的EUA標準
解盲幕後2:一場被過度期待的WHO專家會議
一對一廠牌PK:跨平台疫苗比較困難,歐盟、韓國積極,美國保守
常規三期臨床試驗的困境:疫情風暴下的倫理挑戰
國產疫苗仍將進行三期:高端向歐盟申請、聯亞與印度合作

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