台灣COVID-19第二役

COVID-19國產疫苗信任危機走火關鍵──比臨床試驗更需要「解盲」的決策過程

國產疫苗聯亞於2月26日進入二期臨床試驗,中小企業聯合輔導基金會董事長賴坤成等人於3月15日成為臨床試驗受試者,圖為其接種的畫面。(攝影/陳曉威)

國產疫苗高端與聯亞近日將揭曉擴大2期臨床試驗的結果,因總統蔡英文在5月13日召開國安高層會議後預先向國人宣布,預計7月底可以開始供應第一波國產疫苗,未完成審查即預告施打,引起軒然大波。接著,網路連續爆出「國產疫苗等於美國疫苗」的假訊息,及「散播『政府圖利本土廠商』訊息、是為了讓國人不願接種國產疫苗」的陰謀論,隔空交戰;中研院士陳培哲日前更宣布辭去新冠肺炎(COVID-19)疫苗臨床試驗專家委員身分,讓這次疫苗審查風波愈演愈烈。

疫苗審查、採購和施打政策三者間,應是獨立、水平運作,此次擦槍走火的關鍵環節,其實不僅在台灣獨創擴大二期臨床試驗成果通過緊急授權(Emergency Use Authorization, EUA)標準,更是隨全球疫情及疫苗發展變化,決策未與時俱進,形成和宣布的過程,一貫採取「密室審查」的方式,失去持續與社會溝通及開放大眾檢視的空間。當網路輿論戰搶走了主戰場,疫苗解盲審查便走樣成全民對政府疫苗政策的「信任」審查。

以現階段台灣疫情升溫的情況,應盡量多儲備已取得歐美緊急授權的國外疫苗;本土疫苗審核要按流程去走,視結果再做施打政策考量,」新冠肺炎疫苗臨床試驗專家會議召集人、高雄醫學大學附設中和紀念醫院長鍾飲文接受《報導者》採訪直指,「兩家業者只能以提出的(臨床試驗)數據說服我們(專家),但最後的決議不會只有同意或不同意(給予EUA),可能都會有很多附帶條件。」

身為國內胸腔、急重症和免疫學的專家,也是先前唯一曝光的「新冠肺炎疫苗臨床試驗專家委員」鍾飲文,近來成媒體焦點人物。但他表示,「我沒有壓力,這段期間也從未感受到專家委員中有『蔡總統』的影子在。因為委員會只是諮議性質,最終是否給予廠商EUA的決策,仍在食藥署;而食藥署就算通過EUA,要如何列入疫苗接種策略中,還要由傳染病防治諮詢會預防接種組(Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP)去決定。」

意即,疫苗臨床試驗專家會議沒有「本土至上」的考量。去年(2020)因應本土疫情和業者規模,提出擴大二期臨床試驗,有其背景因素;不過,不到一年,全球疫情和疫苗發展都豬羊變色,台灣面臨緊急防疫需求、而國際疫苗發展推進快速,有專家形容,當初這個臨床試驗設計的決定,就像「第一顆釦子沒對好,接下來很難平順」,果然成了科學專業與政治對決的引火線,國產疫苗未來如何和國際接軌,也有更大的挑戰。

常規疫苗研發過程要做多少臨床試驗?

在COVID-19之前,一般疫苗研發過程大致可分為「臨床前試驗」和「臨床試驗」兩階段,後者分為三期,會依試驗需求,逐漸擴大收案人數:

【臨床前試驗】

  • 疫苗設計研發:根據病原體特性設計抗原,以誘發人體產生免疫反應。此次COVID-19就有DNA疫苗、胜肽疫苗、次單位疫苗(蛋白質疫苗)、重組病毒疫苗、奈米疫苗等不同疫苗同步開發
  • 動物實驗:選用適合動物、建立動物模式,觀察疫苗是否能讓動物產生良好抗體,並從攻毒實驗上驗證其有效性。

【臨床試驗】

  • 第一期:初探安全劑量、評估副作用,收案對象是健康民眾。
  • 第二期:小規模收案,測試疫苗免疫激發力與安全性,找出最適合施打的劑量、劑型與時程。
  • 第三期:大規模招收高風險地區的健康民眾,試驗組打疫苗和對照組打安慰劑,進行雙盲試驗,確認疫苗的有效性與安全性。

火線1:臨床試驗設計改變跟不上疫情變化

緊急使用授權 (EUA)在這段期間成了大眾琅琅上口的字,它指的是當面臨重大疾病威脅的緊急狀態,由政府批准使用尚未核准的藥物或疫苗,藥廠依這個緊急時期訂出的規範,提出緊急授權申請;一旦緊急情況停止,授權即終止。台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒解釋,「一個主權獨立的國家,政府是對自己的人民負責,我們當然可以用自己的準則,但是國際準則是透明的,台灣準則與國際準則有一樣嗎?這個是可以受公評的。」

針對COVID-19疫苗,世界衛生組織(World Health Organization, WHO)2020年4月公布的標準,建議最低標準應具有50%的預防效果、及6個月的保護期。美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)在2020年10月即公布的EUA安全性和有效性數據則要求,廠商必須提交「可以根據三期臨床療效試驗的最終分析、或此類試驗的中期分析」,意即至少要三期期中報告、至少有一半疫苗完成接種者有2個月以上的追蹤。

但台灣高端疫苗(MVC-COV1901)聯亞疫苗(UB-612),都是在去年12月29日才通過台灣食藥署(TFDA)核可進入二期臨床試驗、今年(2021)1月起開始收案,當時國內已很清楚美國FDA的最新EUA標準。

鍾飲文坦言,「確實,美國疫苗計畫啟動很早,6月時美國本土疫情還和緩,FDA要訂EUA標準,曾有討論二期臨床試驗在一定的免疫生成性和安全性下,可以作為EUA標準;但是10月後美國本土疫情爆發,已有條件進行三期臨床試驗,即確認EUA申請標準,要提交三期期中報告。但台灣因為去年一整年疫情都很平穩,要進行三期臨床試驗確實有困難。」

不過,他們當下就明白,台灣只做二期、即便是擴大收案,都無法和國際接軌。去年12月在國衛院舉辦的「抗疫世紀挑戰COVID-19疫苗之國家政策 」專家會議上,鍾飲文便明白點出,有疫苗廠考慮到東南亞國家做第三期試驗,但他當時提醒,「想將疫苗賣到東南亞國家的疫苗廠,若只做到二期臨床試驗,這些國家是否能接受,值得思考。」

聯亞生技營運長彭文君近來也公開表示,「當初聯亞原本希望比照國外制度,臨床一、二期試驗後就做三期,但醫藥品查驗中心(CDE)、食品藥物管理署(TFDA)開了多次專家會議,決議做大規模臨床二期試驗,所以我們是配合政府來做,原本的臨床規劃並不是這樣的。」

陳建煒指出,其實只要有上軌道的研發計畫,一定會考量到不同情境下,要怎麼因應、和有什麼替代方案,隨時間調整,「去年10月的時候,全球兵荒馬亂,人人自危,大家完全不知道疫苗會不會有效;但是很慶幸,11月好消息源源不斷出來,有了這些訊息後,是否設計研發計畫就該有一些調整?舉例來講,這一波印度疫情爆發前,東歐其實非常嚴重,在捷克有一波很大很大的流行。」意即要做三期臨床試驗其實還有很多可開發的空間。

國際和台灣對COVID-19疫苗緊急授權標準

以美國FDA為例,緊急授權條件包括:

  • 提交臨床三期有效性試驗的最終報告或中期報告
  • 疫苗效力須達50%
  • 提交第一期、二期所有安全性資料
  • 三期超過3000個受試者
  • 至少一半的三期受試者,在完全接種後,追蹤至少兩個月不良反應及有效性資料;嚴重不良事件、特別關注不良事件則追蹤至少一個月,亦會將疫苗的化學、製程、管制等資訊納入評估

台灣方面,至本文截稿前並未公布詳細準則,不過2020年10月食藥署曾指出:

  • 須通過二期臨床試驗且受試者達3000人,須追蹤一個月嚴重不良反應、血中抗體狀況。

火線2:由戰備疫苗變主打疫苗,審查標準沒有明確討論

真正的關鍵,並不僅在「通過二期臨床試驗」是否可成為台灣給予EUA的標準,而在政府對國產疫苗EUA使用定位改變。

曾任疾管局(現改制為疾管署)局長的蘇益仁,疫情初時擔任「COVID-19科技防疫推動會議」疫苗組召集人,他去年8月接受《報導者》採訪時即點出,如果本土廠商12月完成二期試驗,可以生產小規模的「戰備疫苗」,政府向國外買的疫苗若1、2月才到貨,台灣可以先用本土疫苗應急,等國外到貨再大規模施打。但他因台灣政府沒有認清全球加速製造疫苗的局勢和決心,旋即辭去疫苗組召集人職務,爾後,這個會議幾無運作。

戰備疫苗設定在100萬劑左右,給一線最迫切需要的醫療、軍隊人員,也等於同時做小規模測驗。以中國康希諾生物公司(CanSino)研發的疫苗為例,完成二期臨床後使用,但限用在軍人身上。另一個二期就上場的,是號稱開發出全球首支疫苗的俄羅斯疫苗Sputnik V,也先打在醫療人員和長者身上

國內的疫苗臨床試驗專家目前內部吵翻天,主要是做EUA的「前提」改變了。

2月指揮中心宣布國產疫苗額度1千萬劑、5月13日蔡英文宣布7月可打得到國產疫苗。在接連發生爭取英國牛津疫苗(又稱AZ疫苗)代工失利、東洋欲代理德國BNT與美國輝瑞研發的疫苗(Pfizer-BioNTech,簡稱BNT疫苗)出現爭議而破局,台灣本土疫情又突然大爆發之下,衛福部布局轉彎,國產疫苗成為主打戰力,這才是專家委員會出現嚴重分歧的癥結

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疫苗、臨床、試驗
美國莫德納疫苗(左)與英國AZ疫苗(右)。(攝影/DPA PICTURE-ALLIANCE VIA AFP/MATTHIAS BEIN)

台灣感染症醫學會名譽理事長、也是新冠肺炎疫苗臨床試驗專家的黃立民指出,「如果一開始100萬劑比較沒有問題,因為劑量不多,專門的一個族群去打,由國家做決策,那是比較可以被接受;現在就是變成,有點像是給它許可(給全民打),讓現在問題變得很複雜。」

黃立民認為,兩家本土業者之後怎麼完成三期臨床,還有其他方案解決,問題不大,現在的關鍵是,「當時決定這樣(二期後)就可以申請EUA,可是沒有討論到,『什麼樣的(施打)條件』叫通過?什麼叫不通過?前提很模糊,才會造成現在專家意見很分歧。」

食藥署迄今尚未未公布EUA的詳細準則,僅在去年10月指出,「須通過二期臨床試驗且受試者達3,000人,須追蹤一個月嚴重不良反應、血中抗體狀況。」

目前台灣已到貨的AZ和莫德納(Moderna)疫苗為87.66萬劑,美日贈送的共199萬劑。連日的壓力下,行政院長蘇貞昌今(8日)和衛福部長陳時中在立法院報告時,才首度指出,預計到8月底會有約1,000萬劑疫苗到位,國產疫苗「大概有預估是100多萬劑」,等於回到原本戰備疫苗的定位。

信任關鍵:提升透明度,審查過程公開、採買決策分離

國產疫苗在解盲前夕的爭議,讓專業決策先因信任危機而蒙上烏雲罩頂。人在美國的前中研院院長翁啟惠日前隔海發表意見,呼籲若國產疫苗二期結束就要申請EUA,食藥署應該將標準、過程、結果都要公開透明讓社會知悉,才能回應外界質疑。

身為食藥署藥品安全評估諮議小組委員的陳建煒,看法與翁啟惠一致。目前台灣對新藥或疫苗的審查流程,與美國FDA差不多,但最大的差別在於「公開透明度」。

陳建煒指出,以疫苗解盲為例,它其實是一連串的流程,在美國會組成獨立諮詢委員會(Advisory Committees)進行公聽會投票。但在會議之前,各藥廠會公開自己的臨床實驗計畫書,臨床試驗結果交由獨立的數據監視委員會(Data and safety monitoring board, DSMB)去分析結果(即稱解盲),結果出來後,廠商把試驗報告交給FDA;而在諮詢委員投票前2、3天,FDA會先由內部專家撰寫報告,包括研究背景、主要療效指標是什麼、次要療效指標是什麼、安全性是什麼、統計分析結果是什麼,先寫詳細的報告放在網站上面,供專家和社會檢視;最後的投票會議,專家的討論過程全程轉播、專家亦是採具名投票。

「不過,專家投這票結果不具強制性,委員會是諮議性質,最後要不要接受,還是美國FDA決定。這在台灣也是一樣,因為國家是賦予FDA核准責任,有問題就是FDA自己負責,專家是給一個額外的幫忙。而疫苗的決策上,FDA核可了,再由疾管署(CDC)下面的ACIP,另一個專家委員決議,是否納入接種中,」陳建煒解釋。

美國的BNT疫苗公聽會莫德納疫苗公聽會,即分別在去年12月10日和12月17日,由諮詢委員會會議召開,各以17:4和20:0的票數,獲得委員會認可。美國FDA則在會議隔天,就快速給予兩支疫苗EUA。專家會議的投票結果雖然深具影響力,不過,美國FDA也不盡然全部埋單,根據統計,2008~2015年間376次投票會議,約22%決策不一致。

其實每個國家都會受到政治環境影響專業決策,去年美國大選因素,也一度讓疫苗審查出現亂流,「制度的建立和公開可受公信的流程,才會受政治環境的影響到最小,」陳建煒認為。

密室作業:不公開委員名單,是維持獨立?還是惹來質疑?

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臨床、疫苗、試驗
將提出EUA申請的高端疫苗公司內部的實驗室。(攝影/張家瑋)

真理該攤在陽光下被驗證。但台灣不要說解盲投票會議不公開,但這次COVID-19緊急授權新疫苗的審查委員的名單都放在密室裡。

目前食藥署下有常設的藥品諮議小組、為2年一任;但針對不同新藥申請查驗登記時,特殊、複雜案件會再增加不同領域專家,因此又有一個藥品安全評估諮議小組,屬諮詢建議性質。

至於此次COVID-19疫苗的EUA專家審查,因為臨時任務,食藥署也在不同階段由不同專家討論,但名單從未公開。 我們詢問食藥署署長吳秀梅,她卻表示,「我也沒有注意欸(名單有沒有公布),因為本來委員就是幫我們審查、提供專業意見,這個都是很客觀的東西,如果公布了讓人家困擾,那有比較好嗎?」

在此次本土疫苗風暴之前,除了專家會議召集人鍾飲文曾出席指揮中心記者會而曝光,其他有哪些專家名單亦無人知曉。至於因不滿總統蔡英文先預告「7月底要打國產疫苗」,連日發表不看好國產疫苗的言論,而被爆出其審查委員身分、掀起倫理質疑後,公布自己已辭退專家委員的陳培哲,則認為委員名單向來是保密,有人洩漏其身分是遭抹黑。

但是,委員名單保密對事涉群眾健康的重大專業決策,是保護還是傷害?陽明交通大學科技法律研究所教授兼所長陳鋕雄認為,緊急授權就是一種「妥協概念」,食藥署視台灣疫情狀況,透過專家委員會決議可以申請EUA資格的規範,沒有逾越權限,但重點就在於沒有對社會善盡「說明和告知」的決策變化過程。

陳鋕雄指出,台灣政策一直缺乏「誠實告知」的習慣,這反而會讓民眾誤會更多,「特別是生醫領域,利益衝突很大,更需要透明化。過去多起食安事件,其實民眾都是對於『專家』的代表性產生質疑、而對決策不信任。」

因為擔任食藥署常規藥品安全評估諮議小組委員的陳建煒,每次撰文發表評論時都會加註,兒子在莫德納工作,進行自我利益揭露,「如果之後相關審查工作,委員名單要公開、或是有機會參加相關審查會議要全程轉播,我都會舉雙手贊成。」

不過,鍾飲文認為,這類專業審查過程和專家名單應在保密下,才能讓專家沒有顧忌,可以在客觀公正的立場下,充分表達意見,以免承擔壓力而不能堅持專業性。

黃立民則認為,專業審查跟行政決策有時做法應該要分開,例如疫苗優先給誰打,這種是行政決策、可以公開透明;但純專業審查是否要公開、或是否直播會議過程,值得討論,「如果要公開,必須先讓委員知道,有些人可能就不願意當委員,他就不喜歡意見被知道。」

法制不備:緊急授權法源不明確,徒增泛政治化空間

此外,緊急授權的概念,在台灣運用的界定仍不夠明確,陽明交大公共衛生研究所政策法律組及科技法律學院研究團隊日前發出聲明,指出目前《藥事法》第48-2條標準模糊,應提出完整的修法草案,呼籲立法院臨時會應立即修法。

陽明交大公衛所副教授雷文玫指出,在台灣這樣泛政治化的社會中,法律不完備明確,就會讓「臨床試驗究竟如何規畫」這個原本應是科學證據的討論,落於政治紛爭,「緊急授權它不受現行查驗登記的限制,那就會落入『證據力足不足夠?』的辯論。台灣過去多次落入主管機關護航某公司的炒股質疑,如果能有立法依據,才能強化民主正當性。」

他們主張,將《藥事法》第48-2條之「專案核准」改為「緊急授權」,為強化法律明確性,也應審酌當時可得之科學證據,評估藥品本身之效益大於其風險,且國內現有藥品無法滿足緊急醫療之需求,而藥品之於公共健康之利益大於等待其有效性資訊完備之風險,方得緊急授權。

「必須建立其要件和『可問責性』,才能讓討論聚焦,針對證據力、甚至專家成員的檢視,否則怎麼可以授予行政機構這麼大的權限,」雷文玫表示,像台灣目前連緊急授權的期限都沒有,「也可以仿歐盟,將每次緊急授權期限訂為1年,並得申請展延。」

不過,這個修法建議沒有政黨做出回應。雷文玫表示,「這條路本來就很漫長。」她以美國為例,也在是2001年的911事件後,經歷炭疽桿菌的生物恐怖攻擊,才開始對於這些新型態的生物傳染緊急狀況做出病變的討論和法制的建置,「其實在1990年代,歐洲國家也認為傳染病是開發中國家才會有的問題。」

歐美也是歷經2、30年,將緊急公衛事件的相關配套逐步建置,「但他們考量的層面很廣,以負責疫苗採購及排序的美國疫苗諮詢委員會 (ACIP) 和英國 免疫接種聯合委員會(Joint Committee on Vaccination and Immunisation) 為例,成員不限專業領域人士,都必須有一般常民和消費者代表,這就是增加社會層面的對話和視角,」雷文玫說。

「其實疫苗審查不等於採購(政策),採購(政策)不等於接種(政策),」鍾飲文受訪時不斷強調,這次社會討論失焦,是把疫苗審查、採購和接種搞在一起談,「緊急時刻,政府預購疫苗沒有錯,這在全世界都是一樣,因為疫苗廠商不會在未知的情況下投入;但是疫苗開發本來就充滿變數,研發結果出來的專業審查判斷是依據科學證據,而政府預購的疫苗不必然等於施打決策。」

他提到,這次決策過程若有值得檢討的地方,是在疫情最初期時的疫苗政策,就要提升到行政院的層級、提升高度、擴大討論。美國的莫德納、英國的AZ,是政府直接「合作」參與,改變民眾對公私協力的理解,「但台灣雖然這次疫苗啟動的時間並不算太晚,食藥署也幾乎每周和業者、專家討論,不過中間和社會溝通部分仍僅在由國衛院舉辦論壇的層次。」

亦即,疫苗開發應在一開始的防疫布局之中,就應讓產業界協同,但由科學證據和疫情風險去做最後施打政策評估。

一支疫苗成功的關鍵,除了臨床試驗的結果,更重要的是取得人民的信任,因為不打等同於無效。「如果疫苗變成一種政治角力,讓人們對疫苗施打計畫失去信心,反而陷國家健康於危險的局面,」阿姆斯特丹自由大學國際公衛榮譽退休教授和疫苗研發專家漢范登博世(Han van den Bosch)去年針對全球COVID-19疫苗研發挑戰受訪時如此指出,如同對今日台灣的一則重要警示。

【後續與迴響】

(2021.06.10更新)

因COVID-19疫苗緊急授權(EUA)審查標準遲未公告引發爭議,食藥署在2020年6月10日公布審查標準制定流程及詳細指標如下:

訂定COVID-19疫苗EUA審查標準: 1. 應檢附資料要求 為因應瞬息萬變的疫情趨勢,食藥署已於2020年10月召開專家會議研商COVID-19疫苗EUA的審查標準,並參考美國FDA於2020年10月發布的COVID-19疫苗緊急授權使用指引,訂定「COVID-19疫苗於台灣取得EUA應具備之技術性資料要求」,為能及時取得安全有效的疫苗預作準備。疫苗廠商申請EUA時,必須檢附疫苗產品的化學製造管制資料、動物試驗資料,以及執行過的所有人體臨床試驗與風險效益評估報告。

2. 安全性評估標準 所附臨床試驗報告需有接種試驗疫苗受試者至少3,000人於接種最後一劑疫苗後至少追蹤1個月,且所有受試者於接種最後一劑疫苗後追蹤時間中位數至2個月的累積安全性資料,並須包含65歲以上特殊族群之試驗結果。

3. 療效評估標準 針對療效評估部分,考量台灣與美國疫情差異,難以直接在我國執行大規模疫苗療效驗證試驗,食藥署於年初即開始思考如何支持國產疫苗療效,為此,食藥署於第一批AZ疫苗在3月於國內開始接種時,委託部立醫院執行研究計畫,蒐集200位國人接種AZ疫苗之免疫原性結果作為外部對照組,並於5月初起陸續召開專家會議討論,研商以免疫橋接(immuno-bridging)方式,採用免疫原性(中和抗體)作為替代療效指標,衡量國產疫苗誘發產生的免疫原性結果是否與國人接種國外已核准EUA的疫苗相當,作為支持國產疫苗療效的佐證。國產疫苗第二期臨床試驗所得中和抗體效價必須證明不劣於AZ疫苗。國產疫苗和AZ疫苗所有檢體皆由同一個實驗室採用相同方式檢驗,檢驗方法亦以國際標準品共同標定。

索引
火線1:臨床試驗設計改變跟不上疫情變化
火線2:由戰備疫苗變主打疫苗,審查標準沒有明確討論
信任關鍵:提升透明度,審查過程公開、採買決策分離
密室作業:不公開委員名單,是維持獨立?還是惹來質疑?
法制不備:緊急授權法源不明確,徒增泛政治化空間
【後續與迴響】

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