鋼索上的巨型精準醫療計畫
從重症研究到全民基因蒐集:商業與公益界線上的第二波精準醫療「國際賽」
台灣以「精準醫療計畫」(TPMI)加入精準醫療的醫學科技競賽,遭遇的困境與國際借鏡為何?(攝影/Phanie via AFP/VOISIN)

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精準醫療是近10年全世界爭相推動的領域,投入大量經費推動研究、臨床,更花費諸多心力進行公眾溝通。這些含金量高的基因就像璞玉,需要民眾跟研究單位、政府的三方信任,民眾同意交出自己的個資,作為研究的基礎;研究單位及政府則要保護這些資訊、仔細打磨、妥善利用,為的就是希望能找出基因與疾病的關聯,再「對症下藥」,讓那些因病而苦的人多一點希望。

這場「登月」(Moonshot)科學競賽如火如荼地展開,台灣也在2019年正式加入,中研院與全台16家醫療體系,共33家醫院合作「台灣精準醫療計畫」(Taiwan Precision Medicine Initiative, TPMI),原預計收案100萬人,卻因經費不足與多項爭議,於2022年末收案57萬人即停收新案。同樣是2022年開始收案的英國,卻已有高達117萬人參與,國外是怎麼做的?他們如何說服民眾參加?現階段的成果又是什麼?

打開由英國衛生和社會關懷部(Department of Health and Social Care)成立,負責執行基因計畫的Genomics England網站,鮮明的圖示與動畫、從計畫的緣起目的,收案的方式與限制、受試者關心的細節,到執行至今的成果揭示,文字、影片、圖表,無所不用其極與民眾溝通。

Genomics England的「10萬基因體計畫」(100,000 Genomes Project),自2012年開始籌備執行,是英國最早期的基因檢測計畫之一。這項計畫由國民保健署(National Health Service, NHS)主導,鎖定癌症、罕見疾病患者,希望了解他們的基因變異,試圖找出罕病的致病機轉與更多癌症的解方。

這些資訊除了回饋給民眾本身,再次向民眾確認後,就會納入資料庫進行更多研究。去年(2023),Genomics England屆滿10週年,截至2023年1月,已有230個學術或臨床機構可以存取這些基因數據、699個研究計畫正使用這些數據,且現已發表超過139篇論文。

鎖定重症特殊族群:英國「10萬基因體計畫」以圖示、動畫進行公眾溝通
Genomics England在2022年舉辦的研究高峰會上,計畫執行長Chris Wigley及多位講者發表演講與座談。(圖片來源/Genomics England Facebook)
Genomics England在2022年舉辦的研究高峰會上,計畫執行長Chris Wigley及多位講者發表演講與座談。(圖片來源/Genomics England Facebook)

「我剛得知自己罹患癌症,醫師建議我參加這項(10萬基因體)計畫,但我真的不了解這是什麼?」一名女性憂心忡忡詢問醫院個案管理師。這是Genomics England最早期為了向大眾宣導所拍攝的影片,除了講解計畫之外,也請來罕病孩童的家屬、癌症患者本人,談論他們選擇加入計畫的原因。

不止影片,網站中也有清楚的流程圖,告訴民眾若要加入計畫,一共會經歷8項步驟

  1. 只有癌症或罕病患者會從醫師得到這項計畫資訊,民眾先回家研讀資料、思考問題,再與個管師約時間細談。
  2. 若同意加入,則在醫院抽血。
  3. 醫院將檢體貼上標籤,送往劍橋定序中心。
  4. 定序完成後,資訊將送往Genomics England。
  5. 醫院會透過NHS網絡,將病歷等健康數據送往Genomics England。
  6. Genomics England將兩種數據分析完成,送回醫院。
  7. 若受試者同意資訊被研究者做更多利用,資訊會被去識別化,且和其他大量資訊一起存放。
  8. 研究者會利用這些資訊,發展診斷與治療的方式,來改善病患的疾病。

2000年人類基因圖譜草圖公布、2003年完成92%基因定序,就揭開了個人化精準醫療時代的序幕。不過,雖然有了人類基因的圖譜、但科學家對於基因缺損或異常的意義了解仍太少,也無法對應明確的治療結果。Genomics England說服罕病和癌症家族提供自己的基因資料,分析後的資料除了回饋給個人,也能捐出這些資訊進行研究、未來可以拯救更多人。因此Genomics England會將民眾的健康資料、病歷、基因資訊一同存放,讓科學家們持續破解基因密碼,臨床研究人員也開發或改善藥物,最終目的是讓醫師有更好、更準確的治療武器,讓原本認為無藥可救的罕病或癌症,重新獲得治療希望。

2018年12月,Genomics England宣布完成分析10萬基因組的目標,且不斷擴張研究的範圍,包括新生兒檢測、COVID-19研究等。以這些資訊做為基礎的研究也持續發表中,例如2024年1月《自然醫學》(Nature Medicine)的最新研究,從10萬基因體計畫中分析15,000多名癌症患者、一共33種癌症、13,880個腫瘤基因組,結果針對部分癌症發現不同類型的基因變化,如多形性膠質母細胞瘤,94%的患者基因有變異等,這項研究讓基因研究與臨床數據得以相互連結,未來可以進一步透過基因檢測來分析患者的存活率。

此外,英國也以NHS基因體醫學服務(NHS Genomic Medicine Service)接續這項計畫,預期在2024年完成50萬基因組定序,包含所有罹患癌症以及患有遺傳疾病的重症兒童,最終目標是希望能「成為第一個將全基因組定序作為常規醫療的國家」。

拓展一般族群全民計畫:美國最早啟動、英國後來居上、新加坡未達目標
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All of Us研究計畫由美國國家衛生院執行,並規劃在2019年追蹤至少100萬名志願者的健康狀況。圖為2017年8月7日,匹茲堡大學醫學中心的研究技術員Kenneth Parker Ulrich(左)準備從匹茲堡All of Us計畫的參與者採集血液樣本。(攝影/AP Photo/Dake Kang/達志影像)
All of Us研究計畫由美國國家衛生院執行,並規劃在2019年追蹤至少100萬名志願者的健康狀況。圖為2017年8月7日,匹茲堡大學醫學中心的研究技術員Kenneth Parker Ulrich(左)準備從匹茲堡All of Us計畫的參與者採集血液樣本。(攝影/AP Photo/Dake Kang/達志影像)

推動Genomics England 9年後,英國在2022年再開啟一項「全英國最大的健康研究」:我們的未來健康(Our Future Health)希望讓不同年齡、背景、社群,18歲以上、居住在英國的人提供自己的基因資訊,最終目標是收案500萬人。這項計畫執行快速,截至2024年1月22日,已有超過117萬人加入,超過美國成為全球收案人數最多的精準醫療計畫。

值得一提的是,網站除了說明計畫內容、參與方式之外,更列出「參與須知」及「受試者同意書」,並表示在民眾註冊之前,可以先閱讀完整資訊再考慮。若民眾有意願,則註冊帳戶,並在當地診所抽血與填寫問卷。完成這些流程,民眾就能拿到10英鎊(約新台幣400元)優惠券作為回饋。此外,也花上諸多篇幅解釋,這些資訊會如何被保護、誰有權利取得資訊,以及數據如何被應用於研究等。

美國則是更早開始進行一般健康人的基因資訊蒐集。2015年,時任美國總統歐巴馬(Barack Obama)宣布、國家衛生院(National Institutes of Health, NIH)執行一項100萬人基因資訊庫的10年計畫:Precision Medicine Initiative(現更名為All of Us Research Program),投入新台幣超過300億。截至2024年1月20日,這項計畫有75.6萬人參與、蒐集41.8萬筆電子健康紀錄及53.7萬生物樣本。

由於過去的基因研究,樣本有9成都是歐洲血統,缺乏多樣化讓研究窒礙難行。根據NIH 2022年的統計,資料庫最寶貴的地方,在於有約50%的數據,來自過去數據過少、代表性不足的種族與族裔,這對於更全面的基因研究有很大的幫助。

All of Us計畫邁向第9年,發展超過2,600項研究計畫,也開始向部分受試者提供回饋,至少向17.5萬受試者提供遺傳性疾病風險報告結果,包含59個與嚴重疾病有關,但有治療手段的基因變異,通常與癌症、心臟病、血液疾病有關。若受試者收到報告顯示有其風險,計畫也有提供進一步基因檢測,並由遺傳諮詢師提供諮詢服務;受試者也可以選擇接受藥物治療建議報告,不過在執行之前,仍建議與自己的醫師全盤討論後再決定。

(延伸閱讀:〈從癌症檢測賣到月老配對、諮詢師卻無認證,如何不讓基因檢測淪科技算命?〉

至於亞洲,新加坡於2017年開始執行「國家精準醫療計畫」,預計在10年內完成三階段,包括先從建立10,000人的基因組參考資料庫,再收案10萬名健康民眾,以及50,000名特定疾病患者的基因,最終目標是拓展到建立100萬人的基因資料庫。台灣則於2019年啟動「台灣精準醫療計畫」(TPMI),原本預計收案100萬人,但因經費不足等原因,僅完成57萬人即停止收新案。

林口長庚紀念醫院精準醫學檢驗中心主任陳澤卿分析,各國的計畫方向不同,有些針對特定疾病患者蒐集資訊、偏重突破臨床治療;有些則以全體人民作為蒐集對象,兩者差異來自計畫主導者的關心面向不同。

「罕病多半是找不到原因,想透過基因找出病因或治療方式,通常發起人都是臨床醫療相關;但若是針對一般民眾,思考就以公衛的角度、預防保健出發,」陳澤卿說。

自1990年代後半就開始進行基因研究,陳澤卿從肝癌、大腸癌的基因與癌症致病機轉研究起,「當時連受試者同意書的概念都很薄弱!」如今基因研究成了各國爭相發展的項目,其中最關鍵的時間點,是2011年之後,抗癌標靶治療有了新突破,確信基因突變的重要性,標靶藥物也開始陸續問世,「基因領域就開始急速發展」。

如今,各國在發展中慢慢找到共識,陳澤卿說,尤其對病人的保護,最基本就是遵守《赫爾辛基宣言》中的「不傷害原則」(Do No Harm),用淺顯易懂的方式,讓民眾理解這項計畫,最後也應該要提供回饋。

踩到紅線的案例:冰島商業化遭抵制、美明尼蘇達州授權爭議被控告
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冰島於2000年時讓私人商業公司deCODE取得特許執照,該公司可在12年間直接向醫院取用民眾的醫療紀錄,並將紀錄轉入自建的全民醫療紀錄資料庫中。多數冰島人民不清楚deCODE公司的研究效果,也對隱私保障有疑慮,最終大量民眾選擇退出。圖為deCODE的基因實驗室。(攝影/AFP/Halldor KOLBEINS)
冰島於2000年時讓私人商業公司deCODE取得特許執照,該公司可在12年間直接向醫院取用民眾的醫療紀錄,並將紀錄轉入自建的全民醫療紀錄資料庫中。多數冰島人民不清楚deCODE公司的研究效果,也對隱私保障有疑慮,最終大量民眾選擇退出。圖為deCODE的基因實驗室。(攝影/AFP/Halldor KOLBEINS)

不過,基因資訊等精準醫療這類新興且困難的科技,在發展的過程因為沒有太多先例與傳統,因此難免出現溝通不良、法規不全的狀況,國外亦曾發生過類似基因資訊存放、移轉及使用的爭議事件。

最著名的例子為冰島。

冰島是全世界最早以國家立法的方式推動生物資料庫研究。1998年時,冰島國會通過《衛生部門資料庫法》(Act on a Health Sector Database),並於2000年時讓一家私人商業公司deCODE取得特許執照。在12年的執照期間內,該公司可以直接向醫院溝通,取用民眾的醫療紀錄,並將紀錄轉而納入自己建立的全民醫療紀錄資料庫中。

範圍包括冰島所有居民,如成人、兒童,更有已故冰島人民,總計達70萬人的基因資料,與台灣此次TPMI爆發爭議、暫停收案後,行政院欲將其轉型成生物資料庫的做法相同,只要民眾沒有特別申請退出,民眾就被視為同意該公司取用他的醫療紀錄。

然而,冰島民眾與醫界對於此項法規與商業公司的作法非常不滿。deCODE正式取得執照前,《紐約時報》(The New York Times)就報導,由於冰島的人口同質性高,且與1,000多年前定居於當地的維京人基因相似,這讓冰島人民的基因更具價值,科學家認為可以找出更多基因與疾病的關聯。但這項計畫可以串接民眾的基因與醫療紀錄,讓整個社會惴惴不安,「將這麼多資訊集中在一個資料庫,讓人擔心冰島人民不明白自己將會陷入什麼情況。多數人目前不清楚deCODE公司的研究,實際上會帶來什麼效果;當一個國家不確定自己會得到什麼回報時,把這麼多人的個資提供給一個公司,是非常危險的一件事。」

最後在當年僅27萬人口的冰島,就有超過20,000名以上民眾選擇退出;多數醫師及大型醫療機構,如冰島超過半數人就診的國立大學醫院(National University Hospital),都拒絕與deCODE公司合作,不願意將病人的醫療紀錄輸入到deCODE資料庫中。冰島醫師會與世界醫師會(World Medical Association)更以大會決議方式公開反對;當時《衛報》(The Guardian)也提到,美國生物學家呼籲國際科學界抵制冰島,deCODE為了牟取暴利而犧牲民眾隱私等。

美國也發生過部分州將人民的基因資訊,運用在原本受試者沒有同意的項目,因此引起軒然大波。原本美國就針對新生兒是否有先天性疾病進行篩檢,採檢血液檢體的濾紙上,會有殘留的血液,可以提供基因研究。部分州就將這些檢體去名化後進行基因研究。2009年,德州與明尼蘇達州就有新生兒父母集體向州政府提出訴訟,認為父母當初並未同意將檢體使用於基因研究。明尼蘇達州政府敗訴後,將已累積約100多萬份的濾紙檢體銷毀;德州亦銷毀約500多萬份檢體。

基因研究的利益聲明:利他?利己?如何讓民眾清楚了解?
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相較於營利機構,台灣民眾更信任國家學術單位發起的生物醫學研究計畫,代表許多民眾確實是因學術機構公信力及公益的心態參與試驗。(攝影/陳曉威)
相較於營利機構,台灣民眾更信任國家學術單位發起的生物醫學研究計畫,代表許多民眾確實是因學術機構公信力及公益的心態參與試驗。(攝影/陳曉威)

冰島和美國的爭議案例,也凸顯了現行大型基因庫或基因資料在研究與商用之間、利益聲明與倫理界線上,較過去實證醫學有更大的灰色地帶,研究單位、政府機構與民眾、甚至私部門之間很容易擦槍走火,產生衝突。

政治大學法學院生醫倫理與醫事法律研究中心主任劉宏恩表示,1、200年前如瑪麗・斯克沃多夫斯卡・居禮(Maria Skłodowska-Curie),以純公益的方式、堅持將研究結果貢獻給全人類,讓放射線的使用能快速進步且普及。但這樣的研究如今已是鳳毛麟角。現今從政策到學術機構都以產學合作、申請專利為方向;以資料庫研究為例,未來則可能提供給藥廠、生技公司使用,這些多少都帶有商業的性質。

中研院調查研究專題中心曾對18~70歲民眾做過「台灣基因體意向調查」,了解台灣民眾對生物醫學研究的信任程度等,結果發現國家學術單位與營利機構發起的研究,前者受民眾信任的比例高出許多
根據該調查,民眾對特定產業如生物科技公司或藥廠提供的生物與基因科技相關消息信任度達42.5%;若是大學或研究機構提供的消息,信任度則高達80.9%。
,代表許多民眾確實是因學術機構公信力及公益的心態參與試驗。劉宏恩說,最重要的是研究單位在與受試者溝通時,就要很清楚地揭露未來商業使用的可能性,尤其不能打著公益之名、行營利之實,「許多研究者會提到現在沒有商業打算,但未來會不會有?如果自己不申請專利,所屬的學術機構會不會申請?」
由於商業性質無法避免,劉宏恩說,《人體生物資料庫管理條例》第21條
設置者及生物資料庫之商業運用產生之利益,應回饋參與者所屬之人口群或特定群體。 前項回饋辦法由主管機關定之。
設計了「利益回饋」的機制,研究利益應該要回饋給該研究疾病的族群,而非僅是個人,藉此確保公益與私益的平衡。可惜的是,目前衛福部並沒有公開數據公布哪些群體得到了哪些回饋。

此外,劉宏恩說,精準醫療與大型資料庫研究,都是科學累積的過程,很難立即將研究成果應用在臨床治療,成果可能要下一個世代才會展現。不同收案的對象有其程度之別,例如罕見疾病、單基因疾病,較可能有明確的目標與方向;但如癌症研究到目前大規模針對一般人的基因蒐集,研究單位應該要很清楚地讓民眾知道,參與這類的研究是「利他」遠大於「利己」。

台灣的挑戰:法律規範未明,TPMI管理僅能靠「道德勸說」

台灣沒有在這場醫療競賽中缺席,除了積極與歐美合作各項研究計畫之外,2019年中研院與全台16家醫療體系,共33家醫院合作的「台灣精準醫療計畫」(TPMI),經費遠低於其他國家,更快速地在短短3年內就收案超過50萬人,一舉成為美國以外最大的基因計畫。

儘管初衷良好且勢在必行,TPMI的執行過程卻經歷各項爭議──基因資訊的保存方式,不若過去有形的檢體只要好好「存放」就可以,要如何確保安全傳輸?基因是否適用《人體生物資料庫管理條例》,必須入庫人體生物資料庫?若基因資訊入庫,未來進行多項研究若使用這些資料,已超過民眾一開始同意的範圍,是否也破壞了受試者與研究者的信任關係?

(延伸閱讀:〈50萬筆華人最大基因資料庫TPMI,如何成為國安危機火藥庫?〉

如今衛福部介入管理,衛福部醫事司司長劉越萍在接受《報導者》採訪時表示,醫事司要求原計畫主持人、前中研院生物醫學科學研究所所長郭沛恩簽下「切結書」,保證TPMI資訊未外洩,且要求TPMI基因資訊必須依較嚴謹的《人體生物資料庫管理條例》規範、基因資訊必須納入人體生物資料庫;同時修正《人體生物資料庫管理條例》,讓未來基因資訊管理的法源更為明確。

衛福部醫事司副司長劉玉菁則表示,去年衛福部也前往英國、丹麥、瑞典等國,了解各國對於基因資訊的管理方式。她發現,各國的做法不同,反映各自民情,英國將多數心力投注在公眾溝通,讓民眾完全了解,並不以法律強制規範;至於北歐國家則為了基因資訊個別訂定人體生物資料庫、健康資料利用專法。

台灣長期以法律作為推動基礎,因此法律的完備性十分重要。不過立法院第10屆最後一個會期即將結束,劉玉菁表示,目前《人體生物資料庫管理條例》修法草案仍在行政院討論,還沒有送到立法院。在法規通過之前,對於TPMI的管理,仍僅能以「道德勸說」為主。

另外一方面,相較國外基因爭議與推動,台灣目前關注基因議題的人,似乎多為業內人士與政府單位,民眾普遍對基因資料、隱私及資安等並沒有太多關心。「這是與國外很不同的地方,」劉宏恩說。冰島的民眾、醫師曾群起抗議,整個社會都對於自身的隱私高度關注。

若TPMI計畫最終轉型納入人體生物資料庫,最好的狀況是找回這些受試者,重新解釋基因資訊的意義與加入意願,雖然過程困難且繁複,但這是做到保護受試者權益最完善的做法,這些都需要投入更多公眾溝通與宣導,才能增進民眾的關心與警覺。

劉宏恩則提醒,TPMI作為一個針對健康人的計畫,許多研究結果僅是科學上有意義,尚無法在臨床上獲得確認,但研究單位讓民眾加深「利己」的心態,多少會因為可取得個人的報告而選擇參與,就可能造成民眾混淆,亦是研究倫理上值得檢討之處。

未來TPMI計畫要如何保存這些寶貴的基因資訊,且在資料隱私保護、受試者信任的前提下,將資訊利用最大化,仍需要持續觀察,但或許能在國際的經驗與試錯中,找出得以借鏡的最合宜的形式。

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