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台灣COVID-19第二役

解藥,在哪裡?

COVID-19全球藥物開發與進展

COVID-19爆發一年多來,儘管疫苗快速研發,病毒仍持續突變,打完二劑、甚至追加接種,仍無法完全防堵病毒的突破性感染。當全球疫苗接種率提升到一定程度後,減少COVID-19威脅的重點在於「治療」── 一旦有效且具經濟效益的藥物出現,降低重症發生、甚至在家便可以口服用藥緩解病程,醫療負擔、健康危害、甚至經濟活動影響力都能縮至最小。

在首支COVID-19疫苗開始施打一年後,輝瑞Paxlovid和默沙東藥廠「莫納皮拉韋」(Molnupiravir),才終於在12月22、23日通過美國緊急授權使用,成為唯二通過緊急授權的新冠口服抗病毒藥物。為什麼藥物研發比疫苗費時、困難?這兩支新藥效果如何?台灣能不能與世界同步取得?全世界還有多少款新藥正在開發中?對抗病毒的方式為何?輕症和重症的治療策略有什麼不同?《報導者》統整全球藥物資訊、進程,以圖解方式全方位透析治療原理及策略。

COVID-19初期,也只能採用「支持性療法」,同時尋覓可能有效的老藥,再慢慢開展新藥。如今疫苗發展穩定,各國都將資源與目標轉而投入在藥物上。

近日終於傳出好消息,輝瑞(Pfizer)Paxlovid抗病毒藥物,可以將高風險患者轉重症住院、死亡降低89%;疫苗研發失利而轉戰藥物的默沙東藥廠(Merck)則開發流感新藥「莫納皮拉韋」(Molnupiravir),也可降低30%病人轉住院、死亡的風險。這兩款藥物分別於12月22、23日通過美國緊急授權使用,成為唯二通過緊急授權的新冠口服抗病毒藥物

台灣也參與莫納皮拉韋的三期臨床試驗。指揮中心在11月10日宣布,已採購1萬人份,後下修為5000人份,2022年1月24日部分數量已抵台;另外,輝瑞Paxlovid抗病毒藥物,指揮中心則在長期洽談採購後,終於在2022年1月15日宣佈採購2萬人份,預計也能在年前抵台。

除此之外,還有哪些藥物治療新希望?藥物的機轉是什麼?

|了解敵人|病毒如何入侵人體,造成傷害?

COVID-19的病毒SARS-CoV-2是一隻RNA冠狀病毒。病毒會透過飛沫、氣膠傳播,從人的嘴巴、鼻子、眼睛進入人體,附著在喉嚨,上、下呼吸道以及肺部,並且開始大量繁殖複製。

但病毒量與症狀並不一定成正比,每個確診者的病程與症狀也都不盡相同。有些人即便病毒進入體內,也不會有明顯症狀;有些人則出現發燒、咳嗽、腹瀉等症狀,嚴重者引起血栓與肺炎。病毒在人體過程中,免疫系統感知到外敵入侵,就會啟動、前往殺敵,但同時也可能反應過度,引起細胞激素風暴
細胞激素風暴是免疫力剛開始生成,要對抗入侵病毒的時候,所產生的過度免疫反應之一。
,造成兩敗俱傷,這也是重症患者的特徵之一。

|Part 1|治療對策

了解病毒與人體細胞結合、在人體內不斷複製,引起人體免疫反應的機轉,最後喧賓奪主在人體內長駐,也就能了解科學家們製藥研發重點就是要「反制」,嘗試從病毒入侵人體後的幾個重要標的下手:阻斷病毒的複製機制、避免其在人體內持續生長壯大、增強體內的抗體軍隊,讓人體順利消滅病毒,以及當免疫系統與病毒對抗過程中失控自傷時,可以適時壓制住過激的免疫反應。

方法1:阻止病毒在體內複製

台灣現通過/使用藥物:

  • 瑞德西韋Remdesivir(FDA核可)
  • 莫納皮拉韋Molnupiravir(已採購5000人份,國內食藥署緊急授權通過)
  • 輝瑞Paxlovid(已採購2萬人份,國內食藥署緊急授權通過)

原用途:前兩款皆為藥物新用(repurposing),即原為未上市的非正式使用藥物。瑞德西韋原是抗伊波拉病毒的研發藥物,在2020年10月取得美國FDA核准上市,但即便如此,臨床試驗研究卻認為效果不顯著;莫納皮拉韋則為流感新藥,已證實對流感有效,期中分析結果認為可降低輕症患者住院與死亡率,美國於2021年12月23日宣布通過緊急授權。

國際潛力藥物:

  • 法匹拉韋Favipiravir(流感藥物,三期試驗中)
  • 羅氏AT-527(原C肝研發藥物,三期試驗中)
  • Bioages/日本塩野義BGE-175 (蛋白酶抑制劑,二期試驗中)
  • 日本塩野義S-217622(新冠藥物,蛋白酶抑制劑,一期試驗中)
  • 美國Pardes Biosciences公司PBI-0451(新冠藥物,一期試驗中)
  • 更多藥物可自全球試驗進度列表中搜尋

目前證據認為無用藥物:

  • 羥氯奎寧Hydroxychloroquine(抗瘧疾老藥)
  • 洛匹那韋和利托那韋Lopinavir and Ritonavir(抗HIV藥物)
  • 伊維菌素Ivermectin(寄生蟲治療藥物)

使用方式:口服為研究最大宗、鼻噴、吸入劑次之;瑞德西韋為針劑。

使用時機:發病最初期使用,輕症、無症狀時使用。口服藥物相較其他藥物,成本與費用較低,未來應定位在最普遍使用的藥物。指揮中心規定,若患者有肺炎、未達重症標準,但不符合單株抗體使用條件時,也可使用瑞德西韋。

研究現況:抗病毒藥物是目前國際研發的重點類型藥物。在疫苗研發成功之後,各國集中投入資源,包括美國提出32億美元的「防疫抗病毒計畫」(Antiviral Program for Pandemics),美國國衛院也挑選出19款潛力藥物,提供協助加速臨床試驗進程。

目前國際上最受到關注、進度最快,是輝瑞的Paxlovid以及默沙東的莫納皮拉韋(Molnupiravir)。兩款藥物於2021年12月22、23日獲得美國FDA的緊急授權許可。

美國於2021年6月9日已先購入莫納皮拉韋1,700萬劑
一個療程為10顆藥,可提供給170萬人使用
英國也於11月4日率先批准使用,並已購買48萬人份,為了對抗Omicron變種病毒,英國宣布於耶誕節前配發藥物到家醫、醫院體系,一旦民眾確診就可在家使用。

台灣使用進度:這款藥物也有在台灣進行臨床試驗。負責統籌莫納皮拉韋在台臨床試驗的衛生福利部附屬醫療及社會福利機構管理會(醫福會)執行長王必勝表示,這款藥物在7月開始在台灣進行試驗,「這是全球的試驗,有些國家是在醫院收案,有些則在社區為主,台灣則是後者。」此次負責的醫院有台大醫院、部立桃園醫院,但因為希望模擬社區確診者感染治療狀況,因此受試者鎖定在集中檢疫所的輕症、無症狀病患

王必勝透露,由於7月之後台灣的社區疫情趨於穩定,幾乎沒有個案,所以台灣收到的受試者很少,難以做出分析結果,「就收多少算多少,將資料如實提供。」部立桃園醫院感染科主任鄭健禹也表示,截至收案結束,部桃的個案僅有個位數。收案的標準,與輕症患者是否需要服用單株抗體的評估方式相同,患者本身需具有高風險因子
(1)年齡大於(含)65 歲。 (2)具有糖尿病、慢性腎病、心血管疾病(含高血壓)、 慢性肺部疾病、BMI 大於(含)25 、12~17歲兒童青少年的BMI則為超過同齡第85百分位。 (3)懷孕。 (4)其他影響免疫功能的疾病,或已知重症風險因子者。
才能使用。

10月1日,默沙東藥廠公布三期期中分析,認為這款藥物可以讓輕度、中度確診者的住院或死亡風險降低50%,11月26日公布最終數據下修為30%,11月30日美國FDA諮詢小組認為利大於弊,建議通過緊急授權,12月23日正式宣布通過。指揮中心也在11月10日宣布採購1萬人份,希望在年底前取得藥物,並由台灣食藥署審核通過後就可使用。默沙東也與藥品專利聯盟(Medicines Patent Pool, MPP)簽署授權協議,讓其他公司可以製造學名藥,造福更多中低收入國家使用類似藥物。

而後,莫納皮拉韋於2022年1月24日,抵台2016人份。陳時中表示,因同時採購輝瑞藥物,原先簽約1萬人份的莫納皮拉韋,決定下修為5000人份。

不過,因莫納皮拉韋的效用自原先的50%預防重症死亡,後又下修到30%,對比輝瑞Paxlovid可預防近9成的效用相比較低,法國於12月23日已先宣布取消莫納皮拉韋5萬人份採購訂單,各國目前積極採購的藥物,便轉向默沙東藥廠同時競爭的後起之秀輝瑞藥廠的口服藥物Paxlovid。

這是輝瑞自2020年3月研發的新藥,是將輝瑞最早用於研發SARS治療藥物的PF-07321332與一款抗HIV老藥「利托那韋」(Ritonavir)併用的蛋白酶抑制劑,一次需服用3顆藥物、每日服用2次。

Paxlovid於2021年9月進入臨床第二/三期試驗。11月6日,輝瑞發布最新臨床試驗成果,可以使具高風險因子的染疫成人,大幅降低89%的住院率及死亡率,同時認為對變種病毒Omicron有效,最終於12月22日通過美國EUA,超越莫納皮拉韋成為第一款通過EUA的抗病毒口服藥物。輝瑞目前也與約90國洽談採購合約,韓國已宣布採購從7萬人份上加到30萬人份,且已緊急授權使用、美國簽訂1,000萬人份,台灣則表示在1月15日宣佈採購2萬人份。

另外,還有羅氏與Atea共同開發的口服藥物AT-527,一款最早開發用於C型肝炎治療的藥物,已於2021年4月進入臨床三期試驗;日本的塩野義也攜手北海道大學,研發口服藥物S-217622,7月起進入一期臨床試驗。

方法2:增強人體抗體反應

台灣使用藥物:

  • 再生元Regeneron雙抗體Casirivimab+Imdevimab
  • 禮來/君實雙抗體Bamlanivimab+Etesevimab

其他核可藥物:

原用途:單株抗體是透過純熟的純化技術,將痊癒者血液中的B細胞,分析出哪一類抗體可以抵抗病毒進入細胞。只要找出哪一個B細胞製造的抗體最能抵抗病毒,就可以大量製造有效抗體,製備成「單株抗體」,以靜脈注射方式,打入感染者體內。常用於治療癌症、腫瘤,打進體內的抗體會去結合、破壞癌細胞。

目前證據認為無用藥物:禮來Bamlanivimab單抗(原本在2020年11月通過美國緊急授權,但後證實因病毒突變已失效,因此在2021年4月16日取消緊急授權)。

國內外單株抗體研發現況:國內包含亞諾法/偉喬生醫、中研院、國衛院/國防醫學院、台大/Sparx、長庚/高端,目前都在臨床前開發階段。國外則有AZ、新加坡的Tychan、中國的Brii Bioscience目前正進行三期臨床試驗中。抗體療法屬於成熟的技術,多國都在投入研發,根據統計,目前至少有52國、203家公司進行研究、超過217個抗體試驗,其中133個針對S蛋白進行試驗。

使用方式:靜脈注射針劑。

使用時機:發病初期、病情不嚴重、病毒量不高時使用。指揮中心在10月13日新增治療指引,再生元Regeneron雙抗體Casirivimab+Imdevimab也可用在嚴重肺炎以上程度患者,可以降低死亡率。

作用限制:單株抗體的副作用低,但使用上仍有困難,因為病毒不斷突變,如果突變位點剛好讓選用的抗體無法辨認,單株抗體就會失效,目前已有數款單株抗體被證實無效,因此現階段都採多款單株抗體「雞尾酒療法」使用。

而2021年11月新變種病毒Omicron出現,也對抗體治療造成很大的影響,目前美國以及台灣最普遍使用的兩家單株抗體「禮來/君實雙抗體Bamlanivimab+Etesevimab」、「再生元Regeneron雙抗體Casirivimab+Imdevimab」,都已被證實對Omicron的效用有限,前者美國FDA已先暫停配發,後者則等待CDC新數據。

此外,單株抗體無法大量被使用,主因是一種生物製劑,價格甚高,一劑約千元美金起跳,若混合使用,一般民眾更難以負擔。

未來潛力發展:美國研究中發現一種抗體「編號S2H97」效果很強,稱為「超級抗體」;台灣中研院院士翁啟惠團隊、林國儀團隊,也在將自行研發的「單醣化疫苗」打進轉殖鼠體內,將其產生的抗體分離後,發現效果更強的「超級單株抗體m31A7」 。

方法3:阻止身體過激的發炎反應

台灣使用藥物:

  • 地塞米松Dexamethasone(類固醇老藥)
  • 安挺樂Tocilizumab(免疫抑制劑)
  • 愛滅炎Baricitinib(免疫抑制劑)
  • 普立朗Prednisolone(類固醇)
  • 氫羥腎上腺皮質素Hydrocortisone(類固醇)等等

原用途:類固醇屬於普遍的免疫疾病治療藥物,從輕症到重症都會使用;免疫抑制劑則多為類風濕關節炎藥物。由於此類藥物是用來抑制人體過激的免疫反應,而非針對病毒,臨床效果顯著。

其他核可藥物

  • Sarilumab(關復捷,類風濕關節炎藥物,IL-6抑制劑)

國際/國內潛力藥物:

使用方式:針劑、口服、鼻噴

使用時機:感染後期,若確診者病情惡化,出現細胞風暴時使用,一般為發病一週後使用。

研究現況:由於類固醇、免疫抑制劑都不是針對「病毒」本身,而是針對身體的免疫反應投藥,因此不需要完全針對病毒量身打造,這也是目前COVID-19的藥物中,最有效的類型。

例如,台灣使用的地塞米松(Dexamethasone)是一款常見的類固醇老藥,英國BBC更指出,這是唯一的「救命藥物」,其餘免疫抑制劑如安挺樂(Tocilizumab )、愛滅炎(Baricitinib)、捷抑炎(tofacitinib),其他是用來抑制免疫反應的藥物,都可能被拿來嘗試。

除了以上三大類藥物治療對策外,治療上也採「支持性療法
無特定、標準的治療方式,由有經驗的醫師針對病人的症狀,提供相對應的治療。
」,包括提供氧氣、採取俯臥姿勢幫助患者呼吸、提供維生素補充,以及避免過程中出現感染可能提供抗生素,還有干擾素β來調節免疫系統,但可能對自身也會造成傷害,這些都屬於醫師經驗判斷的輔助治療。

|Part 2|藥物治療關鍵問題

Q1:一年多來COVID-19治療藥物使用狀況如何?有了疫苗後為何還需要藥物?

COVID-19爆發至今近2年,藥物的使用上多方嘗試,從流感藥物、瘧疾老藥,到目前具有潛力的輝瑞Paxlovid,就曾是抗SARS藥物加上HIV藥物。多數的舊有藥物在經過臨床使用後發現,效果並不明確;但同時也有近百種愈來愈專精、針對SARS-CoV-2而研發的藥物正在試驗中。

藥物研究如火如荼,疫情也因為疫苗,漸漸變得稍微可控。一開始就負責照護確診患者的部立桃園醫院感染科主任鄭健禹說,打了疫苗後確診的患者都是輕症、無症狀,相較沒打疫苗前的感染狀況,差異很大。他表示,以部桃為例,自2021年7月之後確診入院、有打疫苗的個案,截至目前12月底,沒有任何重症的案例,最多就是咳嗽、有痰;平均採檢陰性的天數,也比沒有打疫苗的人,減少2~4週。

但接種疫苗後仍被感染的比例依然高,10月25日,指揮中心表示當時176名境外移入確診者,其中有136人都完整接種兩劑疫苗達14天,突破性感染的確診者比例為77.2%。這代表接種完疫苗,仍有一定比例的民眾依然會被傳染、傳染給他人,隔離檢疫的政策難以放寬。

「這時候就需要藥物的協助,如口服抗病毒藥物,可以讓病患儘早服藥,只要病毒量降低,就能減少傳播的機會,也可以阻止病人變重症,」鄭健禹說。

「當有效的口服藥物問世,民眾若確診,可在初期就在家中自行服藥,就能快速降低病毒量,不需要到醫院、也不需要大規模隔離,不只可以更回歸正常生活,也減少醫院、檢疫負擔,」中央研究院生醫轉譯研究中心副主任謝興邦解釋。

Q2:為什麼研發抗RNA病毒藥物這麼困難?

比起對抗細菌的抗生素等藥物,要研發出有效的抗病毒藥物,自古至今都是難題,尤其是針對RNA病毒的藥物。主要原因有3項:

第一,RNA病毒的多變性。RNA本身的結構特別不穩定,複製過程中容易出現錯誤,錯誤累積起來就會形成變異。以SARS-CoV-2這隻病毒來說,這是一隻有3萬個核苷酸的巨大RNA病毒,加上大規模的傳播,複製次數一多,突變次數也大幅增加。

當病毒不斷變換模樣,藥物就更難「對症下藥」。此外,如果用藥量太大,也可能讓病毒產生抗藥性,訓練成可以抵抗藥物、更強大的病毒。因此一旦不夠謹慎,抗病毒藥物還會成為助長病毒的原因之一。

第二,抗病毒藥物的專精性高。每一種病毒的特性都不同,對抗某種病毒的藥物,通常就無法適用在另一種病毒身上。因此在COVID-19疫情初期,還沒有研發出專屬藥物之前,科學家們先採用其他抗病毒藥物來「老藥新用」,結果效果都不顯著。要讓抗病毒藥物確實有效,需要時間改良,才能提升藥物的效果。

第三,研究投入不足。大部分的傳染病,都與公共衛生的進步程度有關,超過半數的嚴重傳染病都在發展中國家。對國際藥廠來說,除了HPV、C型肝炎、HIV,在全球盛行的疾病來說,傳染病的市場相對小得多,因此不見得會選擇投入傳染病藥物研發的領域。

過去的病毒感染症一向不嚴重,最常見的就是感冒。感冒太輕微,不吃藥也可以,藥廠也沒有積極投入研發;對比病毒,細菌感染可能造成敗血症死亡,因此抗細菌藥物、抗生素研究投入近百年,抗病毒藥物則是近3、40年才開始投入。

此外,當一個急性傳染病發生時,資源的分配也有先後順序。疫苗原意即是預防,可以打在健康人身上,並且是終結全球大流行的主要作法,因此是傳染病發生時,各國資源第一時間投入的重點,可以試驗的對象也很多。藥物則屬於第二波重點,臨床試驗對象上較局限,得提供給確診者進行臨床試驗,「現在也是疫苗研發比較穩定,各國才把資源開始多投注在藥物上,而且以目前狀況來看,藥物研發的進度並不算太慢,」長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如說。

Q3:國內的藥物研發進度為何?

國內目前有10多家藥廠積極進行COVID-19的抗病毒藥物研發。多數是採口服藥物,其次為針劑注射、鼻噴以及吸入劑形式。

  • 藥華P1101(台灣臨床三期中)
  • 逸達FP-025(美國二/三期中)
  • 心悅Pentarlandir(美國臨床二期、台灣臨床一期中)
  • 昱厚AD17002-SC(台灣臨床二期中,12月開始收案)
  • 景凱TJC-642 (規劃台灣臨床一期中)
  • 台微體/盈擘ISPM21/ISPM19(台灣臨床一期中)
  • 合一/中天上海SNS812(動物攻毒試驗中)

其中,進度最快的是藥華藥的P1101,這是一款注射型長效型干擾素,過去是用來治療真性紅血球增生症(Polycythemia Vera)的藥物。2021年8月底,衛福部核可藥華藥的三期試驗申請,台灣5家醫院開始進行試驗收案,主要提供給輕、中度患者使用。

另外,逸達生技的FP-025,有別多數藥物是在病程初期、輕症時使用,則是一款針對重症治療的藥物,尤其是針對呼吸窘迫(ARDS)、以及肺部發炎、肺纖維化的患者,希望達到降低死亡率的效果。2021年7月在美國展開二/三期臨床試驗,11月底通過美國獨立資料監視委員會(IDMC)會議審查,預計將於2022第一季完成二期收案。

昱厚AD17002噴鼻藥物,是一款廣效型治療藥物,該公司在12月1日宣布預計收30名輕症患者進行5週治療。

此外,還有4家藥廠(生華科、宣捷、長聖、國鼎)皆代理美國藥物,提供重症確診患者使用,這幾款藥在台灣雖未完成臨床試驗,但透過恩慈療法
病情危急的病人,但國內目前沒有可治療的藥物,或已經嘗試所有可使用的治療仍沒有反應、疾病復發等,而申請使用有經過科學性研究,但全球還沒核准上市的試驗用藥。
的方式給藥,目前皆已在臨床上使用。不過,鄭健禹說,以部桃來說,台灣自7月之後幾乎沒有重症患者,因此這些恩慈療法的藥物,雖然有來申請,但因為沒有病人,所以也沒有使用過。

Q4:為什麼目前藥物研發都以輕症、早期治療為主?

謝興邦表示,藥物包含抗病毒藥物、單株抗體,都是在病毒感染初期,阻止病毒在體內持續複製的治療方式,因此是「以輕症治療,避免病況惡化」為主。

這跟接種疫苗的效果不同。疫苗可以提供民眾第一層的保護,即有效降低感染病毒後轉重症的風險,但接種疫苗仍有一定比例的民眾會感染病毒,大規模隔離的政策難以因為疫苗接種而有所改變。

而抗病毒藥物的發展,正是可以結束大規模隔離的有效方法之一。「口服的抗病毒藥物,是最方便的治療方式,一旦驗出陽性,馬上吃藥,可以降低病毒量,也不用住院佔用醫療資源,也許5天之後再驗一次,如果Ct值高、超過30多就沒有傳染力;如果還是陽性有傳染力,那就再使用單價較高的單株抗體,這些都還算很早期的時候,多層預防走向住院或重症,」謝興邦說。

科學家們同時也在研究,什麼樣的人容易從輕症轉變成重症?並試圖找出這群族來研發藥物。先天基因上,干擾素受損的個案較容易重症,但屬極罕見疾病;後天常見的自體免疫能力失調,例如老人、小孩、HIV患者、化療、癌症、營養不良等,當人體患有長期的健康問題,造成免疫力下降,但有些可逆,例如營養不良,若補充多些營養,免疫力就會復原;但像換腎則屬於不可逆,是一種永久的免疫缺損,但這些都仍處於研究階段。

Q5:不同族群的投藥方式是否不同?

抗病毒藥物與單株抗體,都是在病程的前期提供,但台灣並非所有病人都給予藥物,判斷的標準是什麼?鄭健禹說,台灣目前的投藥方式,是以「族群」以及「病程」作為醫師的判斷標準。

判斷指標1:平時無風險因子、病況輕,無需給藥

若一個確診患者是一個完全健康、沒有任何高風險因子,病況也很輕時,就會以支持性療法來治療,有時甚至不需給藥,最多補充一點營養,因為患者可以靠自己的免疫系統打敗病毒。

判斷指標2:輕症患者,高風險族群才給單株抗體

大部分的確診患者都是無症狀或輕症,此時醫師會根據患者自身的風險因子
(1)年齡大於(含)65 歲。 (2)具有糖尿病、慢性腎病、心血管疾病(含高血壓)、 慢性肺部疾病、BMI 大於(含)25 、12~17歲兒童青少年的BMI則為超過同齡第85百分位。 (3)懷孕。 (4)其他影響免疫功能的疾病,或已知重症風險因子者。
,來決定是否提供單株抗體。

判斷指標3:送院時病患的「血氧濃度」下降,再給瑞德西韋

當病人血氧濃度下降到94%,或需要供氧治療,代表病患已從輕症慢慢走向惡化,甚至可能會轉為重症,此時醫師就會馬上使用抗病毒藥物(目前僅瑞德西韋),再視醫師經驗決定是否使用類固醇及免疫抑制劑。

判斷指標4:類固醇、免疫抑制劑,則以醫師經驗為主

當病程走向重症,患者出現免疫系統過激的細胞風暴時,醫師會使用類固醇或免疫抑制劑,來壓制患者自身的免疫反應。但這部分的指引不容易制定,鄭健禹說,類固醇就像雙面刃,一不小心也可能造成自身傷害,「投藥有時候並不是非常好拿捏,」不過一般當病患已經需要氧氣治療,一般都會是情況給予類固醇。

Q6:藥物發展未來的挑戰是什麼?

藥物研發的過程困難,但研發成功之後,也得擔心是否會有失效的問題。此次疫情過程中,禮來Bamlanivimab的單株抗體,原本在2020年11月通過美國緊急授權,但後證實因病毒突變而失效,美國因此在2021年4月16日取消緊急授權

由於單株抗體是作用在病毒容易突變的棘蛋白上,因此失效也在科學家的預料之中,目前就採取至少使用兩種以上的單株抗體的「雞尾酒療法」,來解決單一抗體失效的問題。

那麼其他治療藥物呢?施信如説,也有失效的可能,但因為不是作用在容易突變的及蛋白上,失效的速度會比單株抗體來得慢。她舉例,流感藥物早期研發時,採用一種「金剛酸」類藥物,但不久後對所有種類的流感病毒都失去效用。後來研發出「克流感」,但這款藥物也對2009年之前的季節性流感沒有效用,所幸後來出現2009年新型流感,也捲走了所有舊型的流感,因此現有藥物都仍具有效力。

施信如表示,「新藥物的研發必須持續進行,萬一有一天突然藥物失效,那是很危險的事情,而且不只要研發藥物,還要從不同標的同步進行研究,例如抑制複製酶、蛋白酶都要一起研發。」而病毒突變改變的是表面,這些內部酵素的改變較少,一般來說較不會受到病毒變異影響,但仍可能因為使用久了、產生抗藥性,因此同步研發的好處是,萬一一種藥物失效,另一種還可以使用,不至於完全無藥可用。

Q7:中藥對抗病毒的角色和功效?

由衛福部國家中醫藥研究所研發出「清冠一號」(NRICM101)複方藥物,如今以膳食補充品的方式熱銷國外,國內也自2021年5月起通過緊急授權,核可藥廠內銷。這是一款什麼藥物?對治療COVID-19有用嗎?

清冠一號是由10種中藥材組成,包含黃芩、魚腥草、北板藍根、薄荷、桑葉、防風、炙甘草、荊芥、栝蔞實、厚朴。中醫師全國公會聯合會常務理事陳潮宗表示,清冠一號的10種藥材都屬溫和,並非劇烈性藥物,一般情況下食用也沒有副作用風險。

2020年3月,清冠一號在台中榮總、三總、長庚、彰基醫院進行臨床試驗,2021年1月發表研究結果,12名個案平均三採陰時間為9天。2021年5月社區大規模疫情爆發,全台15家醫院
部立桃園醫院、中國醫藥大學新竹附設醫院、部立豐原醫院、台中榮民總醫院、中山附設醫院、彰化秀傳醫院、彰化基督教醫院、部立彰化醫院、基隆長庚醫院、林口長庚醫院、新北市立土城醫院、部立台北醫院、新光醫院、三軍總醫院,以及高雄長庚醫院。
自5月1日到8月8日,共有161名確診患者採用單純的西醫治療
病患納入條件為(1)大於20歲成人 (2)住院當天不需要氧氣治療 (3)中西醫合治組,是採清冠一號服用超過兩天者。
,另161名患者則採中西醫合治。三軍總醫院中醫部主治醫師林健蓉在中醫藥研究所所慶研討會中提到,兩組對照後發現,中西醫組有2人轉為重症、西醫組則有10人,意即重症風險下降了8成。

重點1:國外熱銷,但國內則屬「處方藥」

2020年5月,中醫藥研究所公告專利技轉招標,國內8家藥廠都完成非專屬授權,並以膳食補充品(保健食品)方式外銷約40個國家。但國內則因2020年疫情穩定,病例太少,無法認定明確的臨床證據,因此指揮中心並未核可加進治療指引中。

直到2021年5月17日,國內社區大規模感染,衛福部拍板,已通過外銷許可的8家藥廠,可透過緊急授權方式,在國內申請臨時藥品許可證,截至9月,所有的藥廠都已核可內銷。

不過,目前清冠一號在國內仍屬於處方藥,即需要由中醫師看診評估、開立處方後才可以取得,但已不限於提供給染疫的患者,一般健康民眾、慢性高風險者、欲打疫苗者,都可服用。

重點2:治療重症的「清冠二號」,初步認為可有效降低重症死亡率

根據《新型冠狀病毒病中醫臨床分期治療指引》,清冠一號主要針對病程初期、輕症個案使用,但依照劑量與配方比例的不同,也可提供重症方、危重症方,或恢復期方。

其中提供重症使用的「清冠二號」都已有了初步臨床與研究結果。

研究上,中醫藥研究所副研究員蔡耿彰、助理研究員邱俊棠、助理研究員魏紋祈、助理研究員廖家慶、研究員沈郁強等團隊,經由不同實驗證明,清冠二號可阻斷人體ACE2與病毒接合、抑制蛋白酶(3CL Protease)的作用活性,同時也能有效抑制人體單核球細胞,避免其誘發過激的細胞激素,造成免疫風暴,透過基因轉殖鼠實驗發現,清冠二號也可以減少急性肺發炎的損傷、減少血栓,以及改善確診康復後肺纖維化的情形等。

三軍總醫院中醫部主治醫師林睿珊表示,原本的清冠一號是針對輕症者,而台灣2020年也都疫情穩定,但2021年5月Alpha病毒株襲捲全台,對於快速轉重症、需氧治療的患者,透過清冠一號加減配方,來增加免疫調節、強化體質的清冠二號就有使用的必要。

清冠二號也在同樣15家醫院、5~8月間,提供給重症患者使用
病患納入條件為(1)大於20歲成人 (2)住院當天需要氧氣治療 (3)確診後存活時間大於2天(4)中西醫合治組,是採清冠二號服用超過兩天者。
,林睿珊說,結果發現,中西合治組111人,10人死亡;西醫治療組則有197人,其中27人死亡。

不過醫師都強調,中藥也是藥,適不適用、如何使用,仍要在中醫師的評估診療下處方,不要自己擅自服用。

Q8:當有效藥物研發成功,未來面對COVID-19的日常會如何?

COVID-19之所以成為影響人類生活甚鉅的疾病,是因為其傳染力高,且多數確診者都是無症狀或輕症,但截至2021年12月底全球死亡率約為1.93%(台灣死亡率為5.03%),相較流感死亡率約為萬分之二,仍對人類造成一定程度的威脅。

如果COVID-19能有有效的藥物,不管是針對輕症病患、控制其不轉為重症,或是重症的治療藥物,只要能避免死亡,那麼就算病毒在全世界流竄,不斷散播,也不會讓人擔憂,就當作另一種「感冒」來共存。

未來當疫苗作為預防、藥物作為治療,能夠防堵大部分的人感染或重症,不只生活可以回到正軌,醫療資源也得以保留,若不幸仍有重症個案,也有足夠的醫療團隊可以盡全力治療。

Q9:抗HIV藥物、抗瘧疾藥物如羥氯奎寧、寄生蟲藥物伊維菌素可以用來治療COVID-19嗎?

2020年疫情爆發初期,科學家們一邊了解SARS-CoV-2的機轉,研發藥物的同時,為了應急,會選擇將過去曾經使用在其他病毒、疾病的藥物拿來姑且一試,後期若證實無效,就成為「希望破滅的藥物」。最有名的便是抗瘧疾的老藥,目前是免疫疾病的一線用藥羥氯奎寧(Hydroxychloroquine)。

2020年3月時,國外陸續刊登羥氯奎寧的研究,認為羥氯奎寧可以有效縮短病毒在體內的時間,再加上美國前總統川普(Donald Trump)也不斷宣揚此藥,讓它一度搶手甚至缺貨。儘管台灣當時的個案不多、無法明確證實療效,當時指揮中心認為,這是一款副作用極低的老藥,沒有安全疑慮,在有效藥物缺乏下,就核准納入治療指引中建議使用

不過,才不到3個月,指揮中心2020年6月底宣布,國內實際使用羥氯奎寧後,並沒有顯著的效果,因此將其從治療指引中刪除;美國FDA也撤銷其EUA核可,世界衛生組織(WHO)更表示,「不建議提供給任何確診者羥氯奎寧。」

除了羥氯奎寧,抗HIV的藥物洛匹拉韋/利托那韋(Lopinavir/Ritonavir)在初期被各國列入治療指引中,也包括台灣。不過這款藥物一直都被列為備用藥,效用不大。2020年7月,世界衛生組織正式建議停止使用洛匹拉韋/利托那韋,但也有研究認為,跟干擾素等其他藥物一起使用,或許仍有些微效果。

而2021年最多的討論,則是口服寄生蟲老藥伊維菌素(Ivermectin),這款藥物最早傳出在巴西、秘魯、印度等國家有明顯療效。對此,美國FDA表示,目前並未核可伊維菌素用來治療COVID-19,相關的數據也無法證實有效,而且這是一款用於治療寄生蟲導致的疾病,服用劑量太大,副作用強,會造成人體危害。

指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳也在記者會中表示,雖有少數伊維菌素的研究,但研究證據等級低,幾個研究的統整分析,也不認為伊維菌素可以降低死亡、重症比例。近期幾項研究,包括知名醫學期刊《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine)也在10月發表研究,認為目前仍無足夠證據證明伊維菌素可預防COVID-19。

至今,指揮中心都未將這款藥列入建議使用的治療指引中,也提醒民眾不要自行購買服用。

Q10:坊間常聽到的薑黃、大蒜、洋蔥、茶、韭菜、鳳梨、紅酒等等,能夠預防或殺死體內的病毒,是不是真的?

這些「食療」或許可以提高人體免疫力,但都未有科學驗證,因為「有效」需要定義,一個食品的效果到什麼程度、是怎樣的作用機轉造成,都需要科學實驗去了解。

目前不管是各種食品、天然物,常常看到在研究初期發現,多少具有抑制病毒的反應,這是一個希望,但不直接代表就真的有防疫效果。嚴謹的作法要一路從細胞實驗、臨床前、一期、二期到三期試驗都證明有效,且不同階段的有效性,也代表不同意義,這也是為什麼藥物研發如此困難的原因。

諮詢專家:衛生福利部附屬醫療及社會福利機構管理會執行長王必勝、國衛院生技與藥物研究所研究員李秀珠、三軍總醫院中醫部主治醫師林睿珊、長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如、中醫師公會全聯會常務理事陳潮宗、台大兒童醫院院長、台灣感染症名譽理事長黃立民、部立桃園醫院感染科主任鄭健禹、中央研究院生醫轉譯研究中心副主任謝興邦、長庚大學人類免疫與感染學實驗室主持人顧正崙。(按姓名筆畫排序)
索引
|了解敵人|病毒如何入侵人體,造成傷害?
|Part 1|治療對策
|Part 2|藥物治療關鍵問題

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