世紀之疫──2019新型冠狀病毒風暴

不只是製藥、這是戰爭──中研院、國衛院搶做抗武漢肺炎新藥「瑞德西韋」真正目的

國衛院「瑞德西韋」合成團隊。(攝影/許𦱀倩)

史上從來沒有一顆藥,還在臨床試驗階段、更僅僅只有一名個案臨床報告,卻已引發各國搶著複製、合成。

美國製藥公司吉立亞(Gilead Sciences)研發的「瑞德西韋」(Remdesivir),因為美國首例武漢肺炎個案使用後1天即見效的報告,在威權的醫學雜誌《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine)刊載後,被視為這波世紀大疫COVID-19的「希望之藥」。不僅中國展開臨床試驗、並完成仿製藥,台灣兩大研究龍頭機構中研院和國衛院,也在昨(2月20日)同天宣布:完成純度97%的藥物合成。

緊急公衛疫情,是全面性的戰爭。這些「秀實力」動作背後真正的目的,不意在發展製藥搶商機,而在「亮武器」。

「我們有能力合成這個藥,但我們最希望的是,它最終『沒有被用上』,」國衛院生技與藥物研究所所長陳炯東說。

沒有被用上,可能代表兩個結果:COVID-19(又稱武漢肺炎,或新冠肺炎)疫情止住了;或者原廠藥的藥廠吉立亞在需要的時刻,供應台灣足夠的藥物。

2團隊半個月達陣,合成藥物純度97%

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中研院、國衛院、武漢肺炎、瑞德西韋
中研院「瑞德西韋」合成團隊,團隊負責人為化學所副研究員陳榮傑(中)。(照片提供/中研院)

但為完成這項以「不使用為前提」的任務,中研院和國衛院團隊在2月初開始,日以繼夜輪班趕工,進行「瑞德西韋」合成。

本週二(18日)《報導者》團隊走訪國衛院生技與藥物研究所,藥物合成進度已近8成、在最後結晶純化和擴大量級階段,團隊放下原本手邊計畫案全力衝刺,甚至打算在實驗室裡擺一張床,24小時全天守候;院長梁賡義、副院長司徒惠康當天特別給團隊打氣。

同一時間,中研院化學研究所副研究員陳榮傑領導的年輕多國籍團隊,也在趕進度。不同於國衛院原就是「任務導向」單位,2005年禽流感爆發時,已有支援台製「克流感」(Tamiflu)合成任務;中研院則是台灣基礎研究領頭羊,過去專研有機合成、開發癌症新藥的陳榮傑團隊,是第一次投入「國家緊急任務」。

「人家問我們(國衛院)跟中研院、學校有什麼不一樣,對我來說非常之清楚,當國家有危難時,我們責無旁貸,一定要停下現有工作協助政府。平常我們做研究,用實證方式,希望做些研究能夠對政策有幫助,所以我們是扮演智庫角色,」梁賡義說。

已形成全球性災難的COVID-19,科學界角色十分重要。2月4日清華大學教授李家維呼籲「台灣科學家串連行動」,中研院院長廖俊智也召集衛福部、國家生技研究園區、生物技術開發中心(DCB)、國衛院及產業界組織跨平台的「國家隊」。但實質上的「科學平台」沒有成立,各體系仍以自己原有的能量開展,不過目標一致。

「以合成藥物來說,多個單位併行,是減少開發風險,」陳榮傑提到,除了中研院和國衛院,國內還有其他單位在做這個藥的合成。陳炯東也表示,「正向良性競爭是好的,大家都知道彼此在努力合成。」

中研院花了14天、國衛院花了16天,便完成純度97%的藥物合成,形同研製完成一顆「瑞德西韋」的學名藥
即原廠藥專利權過期後,合格藥廠以同樣成分與製程生產的仿製藥。

全世界都在搶做,連原料也得自行合成

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合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)檢測。圖為國衛院的NMR儀器。(攝影/許𦱀倩)

半個月達陣,複製這顆藥的技術難度和關鍵在哪裡?

陳炯東和陳榮傑都認為,從零到有的新藥研發最難,也需要漫長時間;但合成別人已經做好的藥,技術上門檻不大。「不過,這個藥的結構本身,算是比較複雜的一個,」陳榮傑補充。

瑞德西韋的原廠吉立亞,2017年已經在專業化學藥物合成期刊上,公布該藥合成主要步驟,基本上全世界都知道該藥合成的方法。「裡面主要起始物的物材原料有3到4個,預訂了2週,還是有1個買不到,所以連起始物原料也要合成;原本合成的11個步驟,增加到20個步驟,比較耗時間,」陳榮傑表示。

國衛院生藥研究所助研究員張竣評表示,他們2月2日接到任務,開始進行製程破解、原料準備,期間也與當年18天破解克流感的研究員夏克山及另名副研究員李靜琪討論策略,2月5日開始合成,「有可能近來各國都急需用,原料確實目前很難的,過去也可以找專門合成原料的公司訂製,但至少需要2週時間,現在搶時間之下,必須自己做。」

合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)檢測。司徒惠康解釋,藥物是小分子結構,裡面每一個碳環、羧基、氧結構非常固定,合成的藥物是不是和原廠一樣,必須用NMR做結構的測試,再進行純度測試,但大部分結構出來了,生產的品質夠,純度就會夠。

NMR造價千萬,是合成藥物的核心設備,磁場愈高、解析度愈高,中研院光是化學所就有6台400及500MHz;國衛院此出動2個團隊,4人的竹南團隊使用400MHz、南港生技研究園區的4人團隊則借用中研院的 600MHz ,「我們不怕人應付不來,比較擔心機器被操壞,」陳炯東向院長梁賡義報告,梁賡義當場表示編列預算加購。

「合成路徑的確認和再結晶是比較困難的,這些地方克服了,之後量級就能擴大,」陳炯東表示,國衛院預計3月初可以進入克級量產。

藥廠做功德,「瑞德西韋」寫下的灰姑娘傳奇

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國衛院實驗室的試管。(攝影/許𦱀倩)

還未正式上巿的「瑞德西韋」,卻成為最熱門的明星藥,是一個誤打誤撞的結果。

國衛院生藥所研究員徐祖安解釋,瑞德西韋作用是在抑制病毒RNA複製酶,以減少病毒增生,「當年它原本開發是為了用在伊波拉病毒治療,不過其藥效未在4種候選藥中脫穎而出」後來動物模型中發現,對抑制SARS和MERS病毒有效果,因為COVID-19、SARS、MERS都屬冠狀病毒,而被美國醫師想到,做為武漢肺炎治療,意外鹹魚翻身。

「其實,當年吉立亞藥廠開發瑞德西韋,是國際社會要求的『社會責任』,因為伊波拉疫區在貧困的西非地區,經濟不佳,沒有巿場,沒有藥廠有意願投入藥物開發,」徐祖安表示。

2018年11月,為挽救剛果一年奪走近2千條人命的「伊波拉熱出血病毒」疫情,由無國界醫生組織(MSF)、法國「國際醫療行動聯盟」(ALIMA)及「國際醫療團」(International Medical Corps)醫療慈善組織推動「PALM」(Pamoja Tulinde Maisha,斯瓦希里語的「一起挽救生命」)試驗,在剛果進行4個藥物實驗,瑞德西韋就是其一,但表現卻是最後一名、敗給其他藥物。

「 吉立亞當時看似效果不如預期的研發,如今卻成為熱門的明星候選藥,顯示研發的努力未必白費,仍可能有無心插柳的意外收穫。」 徐祖安說。

但是,一般原廠藥多有20年的專利保護期,從來沒有一個藥,還在臨床試驗中(註)
關於瑞德西韋應用於武漢肺炎,美國原廠目前在臨床試驗第三期。
,已被各國複製。
中國藥廠「博瑞生物醫藥」2月11日公告聲稱,已成功仿製出該藥品的「原料藥合成工藝技術和製劑技術」,但強調疫情期間會以「捐贈」等方式供應給病人,引發專利權爭議。原廠吉立亞則在武漢金銀潭醫院展開761例武漢肺炎的雙盲試驗
為避免研究結果受安慰劑效應或觀察者偏向所影響,受試驗的對象及研究人員並不知道哪些對象屬於對照組,哪些屬於實驗組。只有在所有資料都收集及分析過之後,研究人員才會知道實驗對象所屬組別。

瑞德西韋是來自台灣的科學家楊台瑩領導開發的藥物,藥物的化合物本身已取得美、日、澳等地專利,權利期限至少到2035年10月。但目前還沒有取得任何國家的藥證。

「這是一個灰色地帶,藥品的專利權,沒有保護到臨床試驗的階段、只有對商品本身,就是說,你可以拿這個藥去做臨床試驗,但不能把它拿去申請藥證、不能販售。這是中國生技公司之所以說『捐贈』的原因,」中研院智慧財產權委員、前衛生署藥政處處長(現改制為衛生福利部食藥署)廖繼洲解釋。

未上市就聲名大噪,瑞德西韋藥物發展階段

【目前發展】

1.已取得新藥臨床試驗許可:通過衛生主管機構審核後,再執行臨床試驗

2.臨床試驗:以試驗組、對照組方式,嚴謹評估臨床療效與安全性,一般分為3期。 -(抗伊波拉)過去吉立亞發現成效不如其他候選藥物 -(抗武漢肺炎)因應疫情,中國緊急啟動臨床試驗

【未來發展】

1.新藥查驗登記(New Drug Application, NDA):衛生主管機關根據臨床試驗結果,多方考慮藥效、安全性後核准上市

2.商品化:藥廠規模化製造,新藥上市

3.臨床四期:監視新藥上市後,是否發生嚴重副作用情況,必要時停產下架回收 (資料來源:國衛院生藥所研究員徐祖安 )

那一年,台灣克流感強制授權光榮之役

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台灣是全球首個取得克流感強制授權的國家,國衛院曾在此役中寫下輝煌一頁。(攝影/許𦱀倩)

走進國衛院化學合成實驗室,他們在一個化學反應抽氣櫃的檯上貼著「台灣克流感生產地」,那是研發團隊的光榮印記。

2005年H5N1禽流感疫情爆發,一支新興突變的流感出現,如同今日的COVID-19一般,全體人類都沒有抗體,疫苗還沒有研發出來之前,已上巿的一般性流感抗病毒藥「克流感」(Tamiflu)被認為是治療的希望。但當年生產的羅氏大藥廠(Roche)卻嚴格控管產量,造成各國搶奪。

台灣即由國衛院進行合成,18天內完成任務,展現「台灣有生產製造能力」,藉以作為向羅氏談判的籌碼,最終締造全球首個取得克流感強制授權的國家。

廖繼洲是當年代表台灣談判的政府官員之一。「這是自己生涯非常值得驕傲的一刻,克流感是台灣第二個、生藥第一次取得原廠強制授權的案例。」當年克流感的專利權也是在研發瑞德西韋的藥廠吉立亞手上,羅氏是取得授權生產製造的藥廠,所以台灣同時和兩家藥廠談判、訴訟,「那時壓力很大,2家國際藥廠聯手聘了4個大律師,衛生署只有1名林秋琴律師,那時候是一定要贏!」

最後台灣獲判強制授權的關鍵在於,「台灣不一定會製造,除非羅氏不提供我們足夠的用量,」廖繼洲指出,當年國衛院完成合成後,由台灣3家本土藥廠量產,生產了100萬人口的存量,「後來,逼了羅氏提供台灣藥物,不過,H5N1疫情沒有想像中大爆發,台灣克流感沒有派上場。」

不過,廖繼洲透露一個小插曲,當年支援生產的台灣本土藥廠,原本因為同業競爭,一開始配合上也會互相防範,但這次任務反而「變成好朋友」,克流感專利期過了之後,那年的戰備過程,等於也給台灣學名藥製程一次演練。

什麼情況可以要求原廠藥強制授權?

專利強制授權制度在世界貿易組織《與貿易有關之智慧財產權協定》(Agreement on Trade-Related Aspects of Intellectual Property Rights, TRIPs)中有規定,國家緊急情況可捨棄「合理的條件及合理的期限」。

台北科技大學智慧科技法律政策研究中心主任江雅綺表示,TRIPs有規定在各會員國家有緊急危難時、或非營利的公益目的,可決定專利強制授權。各國的專利權主管機關,可以依循WTO公衛宣言的原則,自行定義何謂國家緊急情況,如果專利權所有人不服,可再透過如世貿爭端解決機制等國際機制解決。

江雅綺說,WTO的公衛宣言中有提到每個會員有權利認定什麼狀況構成國家危難或其他極端之緊急狀況(例如愛滋病),過去台灣也曾有強制授權「克流感」專利的案例,這次為了因應武漢肺炎合成美國藥物,仍屬研究階段,不會構成侵權,若最後成功合成藥物上市,未來應也有機會向國外藥廠申請強制授權。

備而不用,這是戰術

這也是為何,中研院和國衛院都強調,這次「瑞德西韋」合成,只是「備而不用」,如同當年克流感,這只是展現我們的「軍備能力」,也能安定民心

雖然,台大副校長張上淳表示,台大醫院已與吉立亞取得共識,當台灣出現確診病患需要用藥,藥廠會免費提供,以個案申請方式取得藥物。屆時將以「恩慈條款」(註)
當醫院要治療嚴重病患,但現階段未有合適藥物,可向中央申請尚未完成試驗上市的藥品。
申請、使用。

「不過,如果真的疫情爆發,需求量變大,也許吉立亞本身也產量來不及,所以我強調,這不是為了製造,是備戰,」梁賡義表示,「現在我們把前端的東西都做完,步驟完成、有經驗了,要買什麼生物原料、怎樣合成、組裝、變成最後藥物結構,等於都演練過一遍,從比較小量到比較中量,一旦有需求,可能就交給藥廠去量產。」

司徒惠康形容,「(合成藥物)就像一個未來談判時的槓桿,」或許將來政府跟吉立亞談時,我們就可以做後盾,如果未來疫情真的需要,可以用這方式談,如果對方不供藥,我們只好自己製造,就是一個協商籌碼。

瑞德西韋真是武漢肺炎救星?

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中研院、國衛院、武漢肺炎、瑞德西韋
各國都積極搶做抗COVID-19 藥物。(攝影/許𦱀倩)

各國大動作製造、儲備藥物,但目前瑞德西韋用在武漢肺炎的治療,只有一例正式的報告。

美國首例武漢肺炎的確診個案, 一名35歲男子由武漢探親返美後,住院第5天開始出現肺炎,第7天晚上醫師也以「恩慈條款」將未上巿的瑞德西韋給其使用,結果隔天,該男子已不再需要吸氧、氧飽和度更恢復到94%~96%,效果驚人地顯著。該名個案報告1月31日發表在《新英格蘭醫學期刊》上,瑞德西韋自此聲名大噪,吉立亞股票立即走升。

「一個重症病患使用這個藥,但一天內症狀就很明顯改變,很吸引全世界目光,但畢竟只有一名個案。現在中國展開700多人大規模試驗,他們資料就變得很重要,不過,現在還沒有資訊,很難下判斷,」司徒惠康表示。

由於緊急公衛事件之下,為讓全球有參考指標,有些研究若有個案進展,也可能會先發表論文,如美國只有一例臨床個案、也先發表論文。中國臨床試驗2月5日展開,半個月過去,還靜悄悄,廖繼洲持保留態度。

以台灣武漢肺炎確診個案來說,目前痊癒出院的個案,只以抗生素和克流感治療;泰國則還採用愛滋藥物。台大公衛學院流行病學與預防醫學研究所教授方啟泰解釋,現階段會使用抗愛滋、伊波拉這類的藥物來嘗試,是因為研發新藥時間冗長,只好使用現有的藥物,但可用的抗病毒藥物少之又少,沒得選擇。不過藥物的有效性,仍須有更多實驗證實。

長庚小兒感染科醫師黃玉成則認為,美國的那名案例,病患就醫第7天才使用瑞德西韋,「到底是因為藥物有用?還是自然病史改善?臨床試驗上,一組實驗組、一組對照組,也有很多病人服用安慰劑好起來的,所以藥物有沒有效,還言之過早。」

不過一旦真的不幸發生重症個案,必須使用這類尚未正式上巿的藥物,「這仍必須當成臨床試驗使用,病人必須簽立同意書,因為療效不明,醫師開立時也必須格外謹慎,如果有重大副作用,用藥、還是停藥,必須站在病人最大福祉去考量,」廖繼洲強調。

後續與迴響

(2020.3.4更新) 被視為COVID-19治療希望的「瑞德西韋」,國內研究單位及生技公司除了初階藥物合成、也積極進行未來若需量產的準備,持續擴大量級與純度。 2月20日,國衛院、中研院相繼宣布成功純度97%的「毫克級」、「百毫克級」的合成之後,2月24日,國衛院即進一步完成瑞德西韋「公克級」合成,並已有國內廠商表達後續大量合成生產的意願。 2月26日,中研院化學所陳榮傑團隊也宣布完成該藥「公克級」合成,純度達99%,完成階段性任務。該團隊下一步繼續鎖定「老藥新用」、「抗病毒新藥」進行研究,希望能在這波疫情中,即時開發出更多治療用藥,對抗COVID-19這個新興疾病對人類的殺傷力。(文/柯皓翔)

(閱讀英文版,請點:The War Behind Races to Develop Remedy for COVID-19。)

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