世紀之疫──2019新型冠狀病毒風暴

COVID-19三大希望之藥,台灣全數備戰到位──「法匹拉韋」台製藥原料啟動,東南亞多國都想要

生技中心成功在實驗室合成「法匹拉韋」(Favipiravir),有潛力作為台灣對抗COVID-19的另一支備戰藥物。(攝影/蔡耀徵)

COVID-19(亦稱新冠肺炎、武漢肺炎)已造成全球近5萬人死亡,台灣也累積至5名死亡個案,住在加護病房插管的重症個案持續增加。如何讓急速擴大的罹病者獲得好的治療,藥物篩檢與臨床試驗迫在眉睫。

目前最被看好的三大希望之藥為:抗瘧疾老藥「羥氯奎寧」(Hydroxychloroquine)、尚在臨床試驗階段的新藥「瑞德西韋」(Remdesivir),以及抗流感的二線藥「法匹拉韋」(Favipiravir)。其中,「羥氯奎寧」台灣是主要原料輸出國,衛福部已完成備用存量;中研院及國衛院則分別完成「瑞德西韋」合成、結晶化,緊急時刻可透過強制授權自行製造。生物技術開發中心則破解了「法匹拉韋」製程,而該藥重要的專利在台灣不是已過期、就是沒申請,有開發台廠藥的前景,包括阿拉伯、印尼、印度、越南都極感興趣,紛紛展開接洽。

2月初,年假才完,各研究單位已全面啟動藥物、疫苗篩檢的研究,中研院、國衛院針對美國首例病例個案報告出現效果的瑞德西韋開始合成,生技中心也同步展開。「因為瑞德西韋的原料不是常備原料,當時好多單位在搶,我們訂的原料太晚來,中研院和國衛院都已完成合成了,我們慢了,」生技中心化學製藥研究所副所長莊士賢語氣有些懊惱。

抗疫另一道曙光「法匹拉韋」:台灣有哪些利基?

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武漢肺炎、法匹拉韋、瑞德西韋。(攝影/蔡耀徵)
生技中心化學製藥研究所副所長莊士賢(右)表示,法匹拉韋能夠在短時間內順利合成,歸功於研究人員全心投入。(攝影/蔡耀徵)

儘管之後生技中心也合成完了瑞德西韋,但與經濟部技術處多次開會、搜集各個潛力治療藥物發現,國外有資料顯示,一款日本的抗流感二線藥法匹拉韋也被看好;生技中心團隊11位成員轉而投入這項藥物合成,2月24日開始、2月27日完成,4天時間為台灣買了另一個保險。「大家都很想在這個時刻,為防疫盡點力量啊!」莊士賢說。

與瑞德西韋相較,法匹拉韋目前尚未有「神奇」的療效成果報告。不過,尚未上巿的瑞德西韋專利仍屬美國吉立亞公司(Gilead Sciences),未來若緊急狀況需使用,除非原廠不供貨給台灣、台灣才可能以強制授權
世界貿易組織《與貿易有關之智慧財產權協定》中規定,國家緊急情況可捨棄「合理的條件及合理的期限」,強制授權其專利,若專利權所有人不服,可再透過如世貿爭端解決機制等國際機制解決。
方式自行製造。但法匹拉韋重要專利在台灣幾呈真空狀態,有開發成台製藥的機會,生技中心完成合成後,已與廠商簽訂協定,同步投入量產研發作業。

核心專利「真空」期,為台灣自製自產開闢利基

法匹拉韋與瑞德西韋相同,均是病毒RNA複製酶(RdRp)抑制劑,2014年3月在日本批准上市,可用於治療流感患者,做為克流感、瑞樂沙無效的二線用藥。COVID-19爆發後,日本和中國已經在臨床上使用該藥物治療重症病患。

該藥最重要的「核心專利」已經在2019年8月18日到期,有些製程專利則根本沒有在台灣申請,只要繞過有專利的部分,台灣即可在破解製程後,自行研製台廠藥。

莊士賢解釋,一顆新藥有多種專利,其中,「物質專利」(結構專利)是最核心的一塊,指的是藥物的化合物結構,這項專利只能在專利期範圍內由原廠授權,或等專利過期,「以學名藥為例,如果是被看到的暢銷藥,許多學名藥廠會等原廠藥核心專利一到過期失效的第零點零分,就開始上架。」

此外,「製程專利」指的是合成該藥物的方法,可透過不同步驟加以合成;「劑型專利」則是指藥物投放劑型,例如針劑、錠劑等方式。有的藥物在研發上也會涉及「晶型專利」,如不同的水合物或鏡像異構物,可能具備一定醫療意義,可用來延長專利壽命;「應用專利」即藥物的適應症等,多半有機會以技術或臨床運用方式來「迴避」。

3條新製程同步展開,台廠投入千萬合作研發

生技中心已經成功開發出3種新製程,其中2個達「克級」合成,莊士賢表示,這個藥物結構看似簡單,但實做上產率、純度都是挑戰,團隊現開發出六步、五步、四步合成等不同製程,不斷在優化中,「它最困難的就是『氟化』這一步,如縮短製程時,它的產率大概只有20、30%而已,就是一直在克服中。」另外,「純度要求」、「安定性測試」也都是藥物開發難以避免的時間成本,雖然量產時產率可能變高,但不純物也可能變多。

莊士賢以一般學名藥開發為例,若採用新製程一般要花上兩年的時間才有辦法問巿,用原廠的製程也要耗上一年時間,「通常藥物最好到99.5%純度,不純物總量不可以超過0.5%,單一不純物不可以超過0.1%。」純度要達到這個程度,開發時間漫長。

然而藥物救急,須與時間賽跑,法規的配套與政府未來是否願意徵用,都讓多數廠商會持觀望態度。儘管未來商機未明,但已有一家本土原料藥廠預計投資千萬與生技中心合作開發,並與生技中心簽訂保密協議,同步投入生產試製,希望爭取時間,更快速達成百克、公斤級合成。

莊士賢指出,該藥能否被列為「人體試驗用藥」將是關鍵,如果這項條件可以滿足,業者預估最快花4個月就能量產。

臨床效果待評估,已引阿拉伯、印尼、越南、印度感興趣

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武漢肺炎、法匹拉韋、瑞德西韋。(攝影/蔡耀徵)
生技中心合成的法匹拉韋,不只國內原料廠有興趣,多國單位也來詢問合作的可能性。(攝影/蔡耀徵)

法匹拉韋用在COVID-19病人身上的效果,目前主要來自中國的數據。中國完成了兩項臨床試驗:武漢中南醫院240名病人中,120人治療者相較對照組,退燒時間分別為2.5天與4.2天、咳嗽則為4.57天與5.98天;廣東深圳的第三人民醫院,試驗病患80名,使用法匹拉韋者35名、未使用者45名,結果病人體內病毒量陰轉的中位數分別為4、11天。

法匹拉韋原廠的日本富山化學工業也宣布將增加法匹拉韋產量,於3月底開始臨床試驗,希望能成為COVID-19的正式治療用藥。

不過,法匹拉韋的問題在於,治療用的劑量太大,平均一個療程5天、要吃到8,000毫克到10,000毫克,而瑞德西韋9天療程,總用量才1,100毫克;此外,它可能會有畸胎的副作用,兒童、已知或準備懷孕及授乳者不能使用。

法匹拉韋未在台灣上巿,若需使用必須透過代理商專案進口,國內過去使用經驗不多。台灣感染症醫學會理事長、台大醫院兒童感染科主任黃立民指出,法匹拉韋目前屬管制藥品,須向疾病管制署申請「專案進口」需求,但管制寬鬆,只要醫師提出需求通過,一次能拿到一批藥物使用。台大醫院北護分院社區及家庭醫學科主治醫師郭嘉昇表示,流感一線用藥為「克流感」奧司他韋(Oseltamivir)和瑞樂沙(Relenza),多數病人效果不錯,法匹拉韋為二線藥物、使用比例並不高。

至於用在COVID-19的潛力如何?黃立民認為,現在的國外臨床試驗規模都還太小,也還未成熟,在沒有太多實證下,無法確定法匹拉韋是否真的有效果,會先等到更多的臨床試驗結果再決定是否使用。他指出,指揮中心在3月25日針對臨床治療所開的專家會議中決議,暫時未將法匹拉韋納入正式的治療建議指引中。

不過台灣完成法匹拉韋合成的消息傳出,生技中心接到許多國外的詢問,有的透過醫療機構、有的自行來函,迄今已有阿拉伯、印尼、越南及全球學名藥大國印度,探詢合作開發或未來採購的可行性。

國衛院生藥所研究員徐祖安認為,現在台灣積極研發、合成藥物,最重要的目標是能做到在緊急時刻,能靠自己、有藥物可以使用。「如果台灣到時真的需要用到這款藥,國外的藥廠只要缺貨、沒藥,就沒辦法了,此時製藥就是為了因應那個時刻到來的準備;甚至再進一步,台灣能製造,鄰近國家有需求,也可以提供。」

徐祖安說,藥品相當於餐桌上的菜餚,實驗室合成是第一步,就是拿到了菜的原料,還需要後續的純度、規格、藥廠開發等。好消息是,法匹拉韋在專利布局具前景。

不過,若作為COVID-19緊急備戰藥,可以用人體試驗方式使用。一旦未來真的開發成商品量產,雖然還有機會成為台製抗流感藥物,屆時就得在台灣正式申請上市,經過食藥署許可、取得藥證,才可使用。若未有正式藥證,臨床使用都必須視為人體試驗。

抗瘧疾老藥羥氯奎寧:治療首選、存量無虞

「現在的治療狀況,最有用的是羥氯奎寧跟瑞德西韋,但後者比較難取得,所以羥氯奎寧還是最主要、第一考慮的治療藥物!」黃立民直指。

3月20日,法國研究團隊針對36名超過12歲的COVID-19確診個案,分成三組進行臨床試驗:14人使用羥氯奎寧、6人使用羥氯奎寧加上阿奇黴素
預防病人治療期間發生細菌感染的抗生素
、16人無用藥屬於對照組;其中,無症狀者6人,上呼吸道症狀者22人,8人則有肺炎症狀。治療5天後,PCR檢測病毒轉「陰性」的比例分別是:12.5%(未用藥)、57.1%(只用羥氯奎寧)、100%(羥氯奎寧+阿奇黴素)。中央流行疫情指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳也指出,目前台灣確診COVID-19病患的臨床狀況,病毒留在體內的時間過長,病患即便症狀消失,檢驗體內依舊存有病毒。但從國外研究看來,可以縮短確診病患排除病毒的時間。

羥氯奎寧類藥物是超過70年的抗瘧疾老藥,不過早在1965年,WHO就將台灣從瘧疾疫區除名,用在治療瘧疾很少,目前則是用在免疫疾病治療,是風濕免疫科的一線用藥。

林口長庚風濕免疫科主治醫師郭昶甫表示,羥氯奎寧是一款基礎免疫調節的藥物,跟免疫相關疾病如類風濕性關節炎、紅斑性狼瘡都有將此藥列入標準用藥。只要是風濕免疫科醫師,幾乎都會使用到羥氯奎寧。

「光是一上午的門診,就開(羥氯奎寧)給好幾個病人了!這對風濕科就是很普遍的藥!」郭昶甫表示。黃立民也說,許多病人長期使用羥氯奎寧調節免疫,只要劑量拿捏好,副作用小、藥性溫和,台灣光一年就開出幾百萬顆。

台灣個案治療雖少,已納入最新版COVID-19建議臨床指引

黃立民指出,SARS時就曾使用羥氯奎寧,但「當時太混亂,就算有用,也不知道到底有沒有效,SARS後才慢慢研究,或聽其他國家說嘗試過可能有效,就試試看。」

17年後,羥氯奎寧再上戰場。台灣目前也已有少數個案使用過,但因個案太少,還無明確療效。但張上淳說,因羥氯奎寧是一款老藥,副作用、藥物交互作用小,比較沒有安全疑慮,在專家會議討論後,已納入最新版的COVID-19臨床處置指引中,未來不管輕症、是否有肺炎,只要醫師評估後,就能使用。

指引中指出,主治醫師可在告知病人同意下使用羥氯奎寧,且詳列治療劑量與方式,如治療以7天為主,成人劑量為一天400毫克,使用上應避免劑量太高,也須注意短期可能會有心臟病變、長期則是視網膜病變的副作用。

郭昶甫說,由於風濕免疫科的病人都是長期使用羥氯奎寧,像COVID-19病人只用7天,而且劑量也與一般風濕科標準建議一樣,這樣的用法「可以說非常安全」。

羥氯奎寧在台灣的使用量本來就高,學名藥很多,具有存量優勢;也有多國想向台灣採購。中央流行疫情指揮中心指揮官、衛生福利部部長陳時中即表示,台灣最主要生產羥氯奎寧的廠商有一家,指揮中心已和廠商協調,將介入羥氯奎寧的使用分配權。廠商應先將國內的使用量保留後,再提供國外。若台灣的使用量增加,也會先以本國為主。

新藥瑞德西韋,台灣臨床試驗已有3名病人使用

至於這波疫情中,最具明日之星架勢的潛力藥物「瑞德西韋」,仍在臨床研究中,台灣中研院、國衛院都具有合成能力。

台灣也在2月15日取得美國吉立亞藥廠同意,可透過恩慈療法
當病人病情嚴重,但國內並無可治療的藥品,醫院得已申請已經過科學研究、但還未核准上市的藥品
在緊急時可以透過申請,向美國取得藥物。但恩慈療法的壞處是,「如果瑞德西韋在美國用量大,就不見得會供應給台灣,還得看廠商能不能增產供應,」黃立民說。

此外,3月中該藥展開全球第三期臨床試驗,台灣也在其中。張上淳表示,台灣北、中、南各一家醫院,已加入瑞德西韋的臨床試驗。截至3月26日、台灣的COVID-19確診個案中,也有3名病人在開始用藥。張上淳表示,病人使用瑞德西韋後狀況不錯,很快退燒,「不過接下來要觀察更大規模的臨床試驗結果,以及這款藥物能否快速縮短病患排除病毒、轉陰性所需的時間。」

至於其他臨床上也有嘗試的還有抗HIV的老藥洛匹拉韋/利托那韋(Lopinavir/ritonavir),不過初期的反應來看,不如瑞德西韋、羥氯奎寧和法匹拉韋這麼具潛力。

黃立民說,這是過去雞尾酒療法的其中一款藥物,現在也並非HIV一線藥物,國外研究與台灣使用在確診個案的狀況看來,沒有太大效果,「臨床建議指引上僅列上去給醫師知道有這款藥,未來使用量應該會漸漸下降。」

預防病人轉重症,不只投藥、也要精確運用支持性療法

3月30日,中央流行疫情指揮中心宣布,台灣新增3名死亡個案,且皆有使用羥氯奎寧藥物,但仍因慢性病、有癌症史、過重等原因,最終仍轉重症死亡。其中一名40多歲的奧地利、捷克旅遊團領隊「案108」,中壯年仍不敵病毒,且該團4人確診就有3人重症,引起擔憂。指揮中心發言人莊人祥解釋,診斷時間晚、有慢性病,還是演變成重症的關鍵。

「醫師收治到確診病患,依目前輕重狀的比例,可能心中的判斷是85%機會是輕症、15%是重症,但還要看年齡、慢性病、入院時間。如果是年輕人,看起來好好的,只有發燒咳嗽,也許不一定會給藥,觀察兩三天再說;若是7、80歲老人就會先嘗試給藥物,」黃立民說,比起投藥時機,醫師更應全面觀察病人的身體狀況、對各項支持性療法的反應再做適當的醫療處置。

不管是老藥新用、全新未上市藥物,目前治療COVID-19的療效都不夠明朗,還需要時間、更多試驗。但在與病毒賽跑的緊急時刻,研發、合成潛力藥物,所有的嘗試都可能為嚴峻疫情帶來曙光。

索引
抗疫另一道曙光「法匹拉韋」:台灣有哪些利基?
抗瘧疾老藥羥氯奎寧:治療首選、存量無虞
新藥瑞德西韋,台灣臨床試驗已有3名病人使用

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