世紀之疫──2019新型冠狀病毒風暴

【MIT快篩大突破】工研院最迷你手持PCR,中研院、國衛院單株抗體將展開招商

新北市社區防疫示範演習中,醫護人員正在演練快篩流程。(攝影/楊子磊)

COVID-19(又稱武漢肺炎、新冠肺炎)疫情瞬息萬變,台灣已突破300例,境外移入個案數是本土案例數近6倍。隨著全球大爆發,如何儘早、儘快把疑似或無症狀個案攔下隔離或治療,快篩試劑被認為是重要工具。 立法院通過的防治及紓困振興特別預算案,也編列1.4億元在快篩研發。

台灣研究單位也陸續完成領先世界的技術突破──工研院開發出世界最迷你的隨身型PCR(聚合酶連鎖反應),如同行動實驗室,可在社區或邊境針對高風險特定群聚族群即時篩檢;國衛院單株抗體已率先完成活體病毒篩檢,4月8日將進行招商說明會;中研院快篩試劑也將啟動技轉。

COVID-19無症狀感染、無法準確判定潛伏期等詭譎症狀,讓它快速在全球蔓延,也成為防疫最困難的盲點。在多數國家病例陡升下,韓國是少數歷經社區大爆發後,少數能達到 「拉平傳染病曲線(flattening the curve)」(註)
縱軸設為病例數、橫軸則是時間,畫出來的線條愈平緩,表示病例增加得愈慢、疫情逐步得到控制。
的國家──3月初疫情高峰時,每日新增病例就近千人,在1個月內獲得控制,如今已降到百餘人;截至3月底韓國總確診為9,500多人、死亡人數152人。

韓國4月1日才要開始「全面封關」、 針對所有入境人士隔離14天,全面封境手段比台灣及許多國家來得晚。但「壓平曲線」的表現遠遠超過其他國家,包括法國、瑞士都向韓國取經,也是世界衛生組織(WHO)口中對於「可以戰勝病毒」的例證。

韓式策略中,「得來速式」的快篩及社區普篩,被專家視為最主要關鍵之一。韓國在首例確診後,政府便主動尋求生技業者合作,以快速通關模式製造快篩試劑,如今每天生產10萬個,還能有出口。50個免下車的「得來速快篩」、全國達30萬次的普篩,快速隔離疑似病人,讓醫療體系全力搶救確診者而不至於被大量湧入的疑似病例擠爆。

快篩,為什麼重要?對下一階段疫情的幫助又在哪裡?

快篩,「超前部署」重要的一環

針對COVID-19病例確診,WHO及各國衛生單位訂定的標準,仍需以RT-PCR(Reverse Transcriptase PCR,反轉錄即時聚合酶連鎖反應
將受檢者檢體中的核糖核酸( RNA)利用反轉錄聚合酶連鎖反應,反轉錄成核酸序列(DNA)片段進行大量複製,確認體內是否帶有病毒。
)做確診工具,也是目前台灣做的篩檢方式。但RT-PCR只能在大型中央實驗室進行,檢測需要4到6小時才能完成;若加上運送樣品、需一定數量下才會開機作業,檢測結果最快仍須24小時才會出爐。

儘管疾病管制署(CDC)擴增的研究單位和醫療機構實驗室達34個,每日檢測量能超過3,200個,但台灣病例數持續走揚,一旦實驗機構能量塞爆、等待確診的時間勢必拉長,將威脅社區防疫網。

中研院生醫所兼任研究員何美鄉即擔心,現在醫檢師做這麼辛苦才好不容易將疫情壓著,一直反覆操這些醫檢人員不是長久之計,這也是為什麼需要發展「快篩」,將疑似病例先做分類,快篩陰性就回家隔離,陽性再採樣進實驗室檢驗,才能保全台灣醫療不至於被案例壓垮。

WHO於2月推出的COVID-19研發藍圖也指出,在社區中設置快速診斷檢測站、快速地識別可疑患者,能估算出病毒傳播的範圍,加強防疫。流病專家、副總統陳建仁受訪時也提及,「快篩是超前部署的一環」,萬一武漢肺炎進入社區傳播階段,開業的診所就需要快篩工具。

快篩準不準?分子檢測、免疫檢測、抗體檢測,差別在哪?

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PCR是檢測病毒基因序列的重要工具,靈敏度高;圖為一位醫生正在使用PCR檢測禽流感病毒。(攝影/REUTERS/Stringer/達志影像)
PCR是檢測病毒基因序列的重要工具,靈敏度高;圖為一位醫生正在使用PCR檢測禽流感病毒。(攝影/REUTERS/Stringer/達志影像)

長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如解釋,檢測病毒的工具分為「分子檢測」和「免疫檢測」。分子檢測為實驗室操作,主要針對病毒的「核酸檢測」,直接去找病毒;免疫檢測則針對病毒引發的人體免疫反應,如以合成抗體檢測患者檢體中是否含病毒抗原,或在感染後從病人血清中測抗體。

RT-PCR屬分子檢測,是檢驗患者檢體中否包有病毒基因序列、經由實驗室檢測儀器擴增、放大找出病毒,是最直接的證據,屬於病例確診工具,但作業時間較長,約耗時3至4小時。

當一個疾病進入社區大流行或成常規疾病,就需要更快速的初篩工具、加速判定。施信如以流感為例,目前流感使用的「快篩」,是偵測病人檢體中流感病毒的抗原,屬免疫檢測,但免疫檢測的快篩雖然快、卻有「靈敏度」挑戰,流感快篩15分鐘內即會有結果,靈敏度只有約5到6成,可能出現有感染、沒被檢出的「偽陰性」問題。不過,流感已有「克流感」這類有效的抗病毒藥物,若快篩陽性就能提早投藥,減少重症個案的發生。

另一種「抗體檢測」,適用的時機是感染中後期,當病人內病毒量已經很低,透過抽血、檢驗抗體的方式,確認人員是否曾感染,作為防疫追蹤用。

COVID-19已進入大流行、更被認為會和流感一樣成為常態性疾病,各國陸續傳出大規模群聚感染,施信如認為,這種情況下快篩能有效分攤檢測量能,及時隔離疑似病例。不過,若快篩「偽陰性」太高,COVID-19又不像流感已有特效藥,未被檢出的病人進入社區,亦可能引爆大流行。她強調,快篩後面一定搭配隔離、分艙分流等配套措施,快篩還是能在郵輪、班機等群聚情境發揮功效,確認人群風險、是否加以隔離,「100個人裡面儘管測得出30到50個人,意義還是很大。」

快篩工具如兩面刃,不能只有快、還有夠準,才能減少偽陰性「縱放」個案;又不會過多偽陽性,無助緩解實驗室確診壓力。近來即爆出西班牙向中國購買快篩盒「反應率不到30%」,以及捷克、土耳其、菲律賓等國的類似糾紛。施信如表示,快篩試劑的研發,檢測病毒專一性較不是問題,較困難的是靈敏度,COVID-19快篩若能達和流感差不多的靈敏度已算成功。此外,後續驗證和廠商生產能力也相當重要。

疫情爆發至今,世界多國雖宣布已研發出快篩試劑,但不只是比速度,能兼顧檢測的靈敏度與專一性,在適當情境下發揮防疫功能,才是競逐重點。台灣在分子檢測和免疫檢測,都出現了新的突破。工研院團隊研發出「迷你版」的隨身PCR,有潛力成為世界首個商品化的「手持核酸分子快篩系統」;而國衛院和中研院都已經找到能辨識新冠病毒蛋白質的單株抗體,預計都在3個月內可進入商轉程序。

工研院獨創「手持PCR」:1小時出爐,具邊境快篩分流潛力

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工研院研發的「手持核酸分子快篩系統」可望作為台灣快篩的祕密武器,兼顧檢測靈敏度和速度,適合在邊境、社區使用。(照片提供/工研院生醫所)
工研院研發的「手持核酸分子快篩系統」可望作為台灣快篩的祕密武器,兼顧檢測靈敏度和速度,適合在邊境、社區使用。(照片提供/工研院生醫所)

1月下旬,行政院政務委員吳政忠即召集經濟部、衛福部、科技部討論產官學對科學防疫超前部署進行規畫,2月27日中央流行疫情指揮中心升為一級開設後,3月9日增設研究組發展組,由國衛院院長梁賡義擔任組長,已設立檢驗、藥物、疫苗、技術支援平台,各由國衛院、經濟部工業局、科技部生科司等擔任各小組召集人,把跨部會平台架構起來。

「COVID-19看來是會流感化,最重要的是疫苗研發,儘管美國或其他國家也在快速發展,就算明年上巿、會不會分到台灣?這是隱憂,所以一定要研發自己的疫苗,必須要做。但目前防疫階段,最急迫需要的是快篩工具,」梁賡義指出。

立法院通過的600億「中央政府嚴重特殊傳染性肺炎防治及紓困振興特別預算案」預算中,快篩研發就編列1.4億元,也超過疫苗和藥物篩檢。其中,1.2億元編給了經濟部工研院的分子快速篩檢系統。

針對快篩、藥物、疫苗研發工作,政府編列哪些預算?

【快篩】

  • 經濟部:捐助工研院開發分子快速篩檢系統1.2億元(後續設備及試劑費用約1.8億元,需另編預算由衛福部採購)
  • 衛福部:投入檢驗試劑、快篩試劑研發等2,314萬元

【藥物】

  • 衛福部:研發抑制病毒藥物等2,164萬元

【疫苗】

  • 衛福部:投入胜肽疫苗、重組病毒疫苗、DNA疫苗及次單位疫苗開發及臨床試驗等5,242萬元

資料來源:行政院主計總處、經濟部 整理:嚴文廷、柯皓翔

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經濟部次長林全能表示,「手持核酸分子快篩系統」具有準確、快速、可移動三大優勢,目前規劃4月底前完成開發,進行病人的樣本測試,5月底前送食品藥物管理署(TFDA)審核,以專案方式申請搶在6月通過審核開始量產,希望9月前上線。(攝影/王容慧)
經濟部次長林全能表示,「手持核酸分子快篩系統」具有準確、快速、可移動三大優勢,目前規劃4月底前完成開發,進行病人的樣本測試,5月底前送食品藥物管理署(TFDA)審核,以專案方式申請搶在6月通過審核開始量產,希望9月前上線。(攝影/王容慧)

為什麼經濟部如此看重這套系統?經濟部次長林全能接受《報導者》專訪時信心十足表示,在前期測試中,這套系統與此次COVID-19確診病例的RT-PCR檢測結果對照,靈敏度90%,60分鐘可取得結果,並且只有一個可樂罐大小、可以隨身攜帶,具有準確、快速、可移動三大優勢。

這套「手持核酸分子快篩系統」形同隨身迷你PCR,綜合了免疫快篩試劑的即時性、個別化,也兼具PCR實驗室的靈敏度與專一性。先採集受測者喉嚨、鼻腔等上呼吸道檢體後,經30到40分鐘的檢體病毒萃取、即如同脫掉新冠病毒的外衣般透過試劑將病毒打破;第二階段再將試劑放入熱對流機台讓基因序列擴大反應、進行判讀,運作流程與RT-PCR相似,整個檢測可在1小時出爐,比傳統RT-PCR的4小時省了很多時間。

整套技術皆由工研院開發。工研院生醫與醫材研究所精準醫療指引診斷技術組長陳廷碩解釋,從4小時縮短成1小時的祕密在於「快速熱對流」縮短傳統熱循環所需升降溫時間,快速地讓樣本在攝氏94度與57度之間流動,試劑中的成分也會在適合溫度下,啟動基因片段的複製,不斷放大核酸數量,能被儀器偵測到是否為陽性。

由於迷你、可攜式,一旦疫情擴大需進行社區篩檢,可放置診所進行;或是發生如鑽石公主號郵輪靠港、特定嚴重國家返國的邊境篩檢狀況時,亦可快速篩檢,讓社區和邊境把關更即時。工研院生醫所長林啟萬進一步說明,依照疾管署目前規範,COVID-19屬於第五類傳染病,仍需由專業人員採檢,並於認可的實驗室進行檢驗,但若未來食品藥物管理署(TFDA)通過後,相信指揮中心就能在機場或社區訂定檢驗規格與流程。

全球首個分子試劑商品,業者每劑補助千元、預計採購300萬劑

分子快篩系統是直接檢測病毒的核酸,專一性和靈敏性較能兼具,目前中國、韓國已各有兩套產品開發,不過仍屬「研究用」等級;經濟部目前全力媒合產研,希望工研院這套系統可以成為全球首個可以「商品化」的分子快篩工具。

「目前規劃手持核酸分子快篩系統4月底前完成開發,進行病人的樣本測試,5月底前送食品藥物管理署(TFDA)審核,以專案方式申請搶在6月通過審核開始量產,希望9月天氣轉涼、專家預測可能再出現流行以前上線,」林全能指出。

技術開發完成後,需技轉給業者、才能量產而大規模使用。梁賡義指出,食藥署目前也在法規上配合,開放COVID-19快篩試劑以「專案製造」方式,加速相關的查驗登記作業。

目前已有瑞基海洋、台灣圓點、諾貝爾與創茂有意投入工研院這套系統的生產,由於萃取與熱對流需要密切配合,工研院將由這些分別負責機台與試劑量產廠商中進行篩選,得找出最佳組合送TFDA認證。

但業者投入生產,也怕疫情消失後、沒有商機。經濟部初估,若以戰備儲存量預計在100台、300萬試劑,每一個試劑出廠成本價約900至1000元,政院初步保障,比照流感快篩、健保給付2,400點,(如以點值1點1元計算)每劑合理補貼業者1,000多元,業者需以每個月30萬劑速度量產。但未來仍將視實際狀況由衛福部編列預算採購,100台、300萬試劑採購費用約1.8億元。

林全能強調,工研院技轉給廠商後,廠商至少有40%會繳回科發基金,仍會回饋到公部門,作為後續研發經費,「過去每年經濟部研發成果大概都有6到7億元的收入,授權國外也是以同樣的模式,只有輸出至中國會有非常嚴謹的審核。」

PCR快篩法:2年前流感時被冷落, COVID-19最佳救援

快篩試劑成為跨部會研究重點發展項目後,各單位全面啟動,經濟部緊急盤點轄下研究單位,想到2年前工研院生醫所研發但尚未實用的「流感核酸分子快篩技術」,有機會符合現在所需,並有潛力在3到6個月內改良並上市,原本被束之高閣的技術成了明日之星。

2年前,工研院研發流感PCR快篩時,靈敏度高達90%卻耗時1小時──結果流感已經有15分鐘的快篩試劑,雖然靈敏度僅60%不到,但搭配臨床的醫師判斷與克流感投藥足以控制──這套手持核酸分子快篩系統雖是全世界最迷你的PCR,但研判在流感篩檢上較不具備市場潛力,因此先擱置在工研院裡。

沒想到,2年後COVID-19全球大流行,並罕見有許多無症狀者,即使有些國家已經開發出快篩試劑,但50%靈敏度可能縱放偽陰性。工研院生醫所長林啟萬表示:「這個新病毒最大的困難與挑戰在於不清楚它的疾病表現,尤其80%的人都是輕症,輕易放過進入社區傳染,後果將不堪設想。」手持核酸分子快篩系統的高靈敏度成了辨識新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)的最大亮點。

COVID-19和17年前的SARS太類似,「當年我們沒準備好,共同經歷那段痛苦期,如今已經清楚知道,對於新興的未知傳染病得做好各種準備,沒用上最好,真的用上也不會慌,」林啟萬說。

工研院並已著手進行第二代的手持核酸分子快篩系統改良,會將萃取也整合進機台,直接採集個案檢體後,一條龍式的萃取和反應,可讓快篩時間再由1小時內更縮短。

單株抗體試劑:國衛院4月招商、中研院搶3個月內通過認證

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快篩試劑將進入活體病毒及病人檢體的測試,國衛院副院長司徒惠康負責疫情中心研發組技術支援平台,近日啟動協調病毒株與病人檢體、血清的分配。(攝影/許𦱀倩)
快篩試劑將進入活體病毒及病人檢體的測試,國衛院副院長司徒惠康負責疫情中心研發組技術支援平台,近日啟動協調病毒株與病人檢體、血清的分配。(攝影/許𦱀倩)

國衛院免疫快篩試劑也是「贏在起跑點」。SARS時期,國衛院與國防醫學院預防醫學研究所就曾共同研發單株抗體,能辨識SARS病毒棘蛋白(spike protein)的抗原序列;不過同樣是SARS沒病例後,無法再實測及派上用場。

冰存10幾年的抗體,也在此次COVID-19時「大復活」。國衛院副院長司徒惠康指出,快篩最困難的一點,是要找到好的、具特異性的抗體,在COVID-19的 SARS-CoV-2 病毒基因序列公布後,團隊也發現當年抗SARS病毒的單株抗體,其可辨認的棘蛋白抗原序列,與此次SARS-CoV-2病毒一致,但又與目前已存在的冠狀病毒不同,研發人員也省去抗體篩選過程,而篩出的單株抗體大約10分鐘即可讓 SARS-CoV-2 病毒抗原出現反應。

由於國衛院有全台唯二被疾管署認證的動物P3級實驗室,3月3日成為首個取得疾管署活病毒株分株的單位。梁賡義透露,國衛院的單株抗體已進行活體病毒辨識,敏感性與專一性都很強,具有病毒中和能力,已正式針對招商技轉公告,4月8日將進行技術說明會,讓有意願及技術的業者投入承接製造。

此外,中研院基因體中心研究員楊安綏率領的團隊也在3月8日宣布,19天內成功合成能辨識新冠病毒核蛋白的單株抗體群,找出一株具有極佳特異性,只對新冠病毒有反應、不會對SARS和MERS等病毒產生交叉反應,有潛力作為新冠病毒快篩試劑材料,15分鐘完成初步檢測。

楊安綏團隊的祕密武器是獲專利的「合成抗體庫技術平台」,方便研究人員快速篩選出大量、可以辨識新冠病毒抗原的抗體。由於該平台可透過大腸桿菌系統進行操作,不需動物設施,在P1等級實驗室就能進行,也省下不少時間和耗材。該團隊也在經濟部安排下,與多家廠商討論後續生產事宜,目標在3至4個月內通過衛福部認證、進入量產。

此項技術,也在《自然》期刊(Nature)的生物科技分冊《Nature Biotechnology》上,與加拿大Sona Nanotech與GE、德國柏林Pharmact等單位的快篩試劑,同列為快速、即時檢驗(Point of Care Testing, POCT)效果,可加快臨床決策,減輕中央實驗室的負擔。

研發組技術支援平台啟動:研發、技轉、生產同步展開

何美鄉分析,隨著北半球進入春夏季節,氣溫升高後,COVID-19大流行有可能降低,但冬天可能會出問題,屆時有沒有能力快速知道疑似個案是否確診將是關鍵。快篩試劑時程上必須趕在今年入秋前完成,可直接在入境時針對有旅遊史、接觸史進行篩檢。

萬一在快篩尚未正式上市前就出現大規模疫情,這段過渡期該如何維持檢驗能量?施信如認為,「後備檢驗人才」的訓練是可以考慮的方向。國內許多系所其實都有PCR相關設備,但醫檢師人數有限,在緊急狀況下,如果考慮儲備、徵調具生物、醫學、生命科學相關背景的人才,預先做好訓練及認證,知道如何穿脫「兔寶寶裝」、操作技術門檻相對不高的RT-PCR,並在過程中不汙染環境及自己,有機會在疫情緊急爆發時,擴大檢驗量能。

不過,快篩系統仍需進入活體病毒及病人檢體的測試。由司徒惠康負責的疫情中心研發組技術支援平台,近日也啟動,負責協調整個病毒株與病人檢體、血清的分配,活病毒操作必須在P3實驗室進行,申請實驗室的資格也由平台進行確認;而投入相關試劑測試開發的廠商,亦可透過這個平台申請需要的檢體和病毒。

研發、技轉、生產同步動起來。疫情中心研發組還設立流病預測小組,由借調台灣大學流行病學與預防醫學所前所長、國衛院神經及精神醫學研究中心特聘研究員陳為堅負責,以智能科技整合台灣病例相關數據,開發COVID-19流行預估曲線及病例走勢,支援疫調,甚至若進入大流行時,在醫療資源、負壓隔離病房優先順序的安排。「從SARS後的幾波疫情,台灣防疫強化,但過去研究在系統性的接合上不足,目前特別預算只能執行到明年6月,不過疫苗、藥物、篩檢試劑還是要長期投入,」 梁賡義也在科技部科技會報中提出,希望科技部能有長期經費和計畫支持下去。

索引
快篩,「超前部署」重要的一環
工研院獨創「手持PCR」:1小時出爐,具邊境快篩分流潛力
單株抗體試劑:國衛院4月招商、中研院搶3個月內通過認證
研發組技術支援平台啟動:研發、技轉、生產同步展開

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