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台灣COVID-19第二役

COVID-19病毒變身全解析

從Alpha到Delta,19個月內4大重要變異怎麼發生?疫苗保護力追得上嗎?

短短一年半,COVID-19(又稱新冠肺炎、武漢肺炎)已造成全球1.85億人確診、399萬人死亡。科學家們用全新技術,以及史無前例的速度研發出疫苗,試圖打造終結疫情的鑰匙,但病毒也同時在變異。

這是場病毒與人類的競速賽,最早出現的「武漢病毒株」早已消失,取而代之的是各種各樣的變異株。究竟病毒的變異如何發生?哪些變種病毒株仍主宰全球?疫苗的保護力能夠阻擋變異嗎?這場競賽何時能落幕?

病毒每一秒都在變異。由多位諾貝爾獎得主及全球頂尖科學家簽署協議、成立的「全球共享流感數據倡議組織」(GISAID)開放平台上,各國主動上傳的COVID-19確診病例的新型冠狀病毒基因序列,截至6月底,序列已經超過212萬筆,而每個時期主流的病毒株都不相同。

台灣在5月中旬爆發社區流行後,中央流行疫情指揮中心針對確診病例進行基因定序發現,幾乎所有的個案都是Alpha變異株(又稱B.1.1.7、舊稱英國變種病毒株)。這隻變種病毒比起疫情初期的武漢病毒株,傳播力增加了6成,在沒有保護措施的狀況下,平均一個人可以將病毒傳染給4個人。

大突變關鍵時間點:2020年7月歐洲大爆發

雖然RNA病毒的特性就是「善變」,但原本在病毒學家眼裡看來,COVID-19致病的新型冠狀病毒SARS-CoV-2相較於流感,變異幅度並不特別大、且只是無大害的「小變」;後來卻發生大量且快速的進化,連病毒學家也跌破眼鏡。

「關鍵的轉捩點,就在去年(2020)暑假,歐洲整個大爆發後。不是因此讓這隻病毒變異的速度變快,而是因為被感染的人太多、變得『母數』太大了,病毒嘗試去變的機會和次數多了,所以,本來它的突變並不在重要的位置,試多了、就變到了在病毒與細胞接受器的關鍵位置上,這才大大打開它傳播的效率,」台大醫學院臨床醫學研究所教授王弘毅解釋。

SARS-CoV-2是一隻有著3萬個核苷酸的RNA病毒,RNA本身結構不穩定,在複製過程中就會出現錯誤,這些錯誤累積下來就會形成變異。王弘毅的團隊以GISAID平台的病毒基因庫估算SARS-CoV-2病毒的突變率,結果約是每個月累積6個突變
SARS-CoV-2的突變率為每年每個核苷酸位點發生0.0024次突變;故將0.0024×30000核苷酸÷12個月,即每月累積6個突變。
,這跟一般的冠狀病毒突變率差不多。

「但COVID-19全球感染的人數太多了,族群愈大,突變就愈多,其中對病毒有利的突變就會留下來,」王弘毅解釋,「病毒經過一代一代的變異,如今幾乎找不到最早出現的武漢病毒株。」

疫苗接種落差和用藥不慎,可能「鍛鍊」出更強大的病毒

病毒突變是為了適應人體、永久生存下去。2003年SARS病毒致死率10%,65歲以上高達55%,宿主人類死亡,病毒也無法存活。SARS-CoV-2比起當年的SARS病毒聰明太多,輕易在人群中傳散,不斷突變,破解人類各種防疫措施;雖然這次人類研發疫苗及開發藥物的速度也大幅提升,但疫苗施打落差和用藥的拿捏若不當,未來還可能再訓練出更強大的新變異株。

如果全世界的人都接種疫苗,就能徹底阻斷病毒傳播,也斬斷它繼續大突變。但是,目前全球疫苗接種速度參差不齊,有些人打了疫苗、有保護力,有些人沒有,「這反而是最適合病毒生存的環境,它可以先感染有保護力的人,這群人症狀輕、戒心低、就會再傳染給沒有保護力的人,」台灣感染症醫學會名譽理事長、台大兒童醫院院長黃立民說,「病毒繼續傳下去,也會再自我修正改良。」

《新英格蘭期刊》(The New England Journal of Medicine)6月發表的文章即提到,使用單株抗體、恢復期血漿等治療方式,也可能讓病毒產生抗藥性。這與所有傳染病的難題一樣,抗病毒或抗生素的治療,一方面是阻斷病毒和殺死細菌的武器,但是一旦濫用或未完成治療,逃脫後的病菌,經過「藥物重訓」,就成為抗藥性病菌,殺傷力更強。

黃立民說,台灣目前採用單株抗體、瑞德西韋等藥物還沒失效,但確實要做好備足其他藥物的準備,「這跟藥物濫用相同,太大量使用一種藥物,就可能造成抗藥性菌株增加,因此臨床使用上需要謹慎。」

從2019年12月,中國武漢爆發疫情以來,COVID-19病毒征服五大洋七大洲,強勢病毒株也在自我競爭,19個月來,最原始的武漢株已消失,由4大變異株取代,我們以圖解方式,為大家全面解碼病毒變身方式。

4大重要變異病毒株:關鍵棘蛋白及多點突變、傳播效益大增

在2020年年中時,疫情初期的武漢株(如下圖裡的19A),全球占比已不到10%,取而代之的是從去年3月歐洲疫情發生後,出現在棘蛋白S基因上「D614G」胺基酸位點的變異株(如下圖裡的20A及其子分支),到今天所有的病毒株,都是由這個D614G變異點上演化出來。

世界衛生組織(WHO)整理了4種重要的「高關注變異株」(Variant of Concern, VOC),即Alpha、Beta、Gamma和Delta株。它們都已經在特定區域流行,同時已有研究證實有些還會讓疫苗保護力下降、傳播力增加、可能導致疾病嚴重度上升。

去年下半年Alpha株出現後,漸漸成為全球主流,今年3月、4月曾最高達45%占比;近期Delta株占比則迅速竄升,6月21日時已達約27%。

不過,除了幾個關鍵變異位點之外,這4大變種病毒株都有10~20多個突變,每個突變都很有「效益」。黃立民表示,這10幾個位點都有發揮作用,才推動病毒有較大的突變,因為單憑幾個位點並不足夠。王弘毅則補充,這些病毒因為一次突變太多地方,科學家當下還沒有辦法將所有突變點都研究透徹,因此先針對最重要的棘蛋白突變點做研究。

除了4大變異株外,另外還有7種「需留意變異株」(Variant of Interest, VOI),被認為可能會造成嚴重疫情;但目前研究還不足,列為需要多加關注。而現下全球流行病例的逾8成,都是這11隻變種病毒株。

至於,目前最重要的4隻變異病毒株Alpha、Delta、Beta、Gamma,究竟變在哪裡?誰最兇?誰最狡滑?主要流行區在哪裡?疫苗制得住它們嗎?除了這4隻重大變異株,還有哪些變種病毒需要關切?我們逐一為大家解析。

面對變種病毒,疫苗保護力較差但仍能有效預防重症

病毒不斷變異,會不會變異到連打疫苗都無效,是現階段大家最關心的事。因為變種病毒在疫苗研發推出之後才發現,要知道疫苗有沒有保護力,現階段是以真實世界接種後的數據統計比對,接種比率高的國家、重症和死亡有沒有改善?另一種則是直接在實驗室裡進行測試,疫苗碰上變種病毒株後中和抗體是否會下降,來進行評估。

目前核可使用的國際3大疫苗中,輝瑞、莫德納、AZ的中和抗體濃度,對Alpha病毒株的保護力可大致維持,Delta株略降,Beta、Gamma有明顯下降。

不過下降幾倍才算是沒有效果,仍難有統一答案,但各疫苗原始的中和抗體濃度愈高,就算下降仍能維持高的抗體濃度,即較高的保護力。黃立民表示,一般降到6~8倍以上,就代表疫苗效果受到一定程度影響,可能要研究考量第三劑等其他方式補強;長庚大學新興病毒感染研究中心主任施信如則表示,日前在WHO會議中,就有討論抗體濃度下降的問題,與會專家表示,中和抗體濃度隨時間下降很正常,而過去其他傳染病的疫苗,研究認為中和抗體濃度下降到3%時,都還是有重症保護力,但COVID-19的疫苗目前還未知。

國衛院感染症與疫苗研究所生物製劑廠執行長劉士任解釋,如今上市核可的疫苗,都是最早試驗成功的,當時對抗的是初代的武漢病毒株,面對變種病毒株,效果都會有點打折。不過目前認為,如果疫苗的中和抗體效價,仍在恢復者血清的中和抗體效價10%內,都還可以預防重症。所以疫苗的抗體濃度愈高,對變種病毒株的保護也愈有用。

此外,疫苗對4種變種病毒株的預防住院保護力都很高,意即打完疫苗就算被感染,依舊可以保護人們不會轉為重症。因此專家仍鼓勵,民眾在經醫師評估健康狀況後,符合接種的民眾應踴躍接種疫苗。

打第三劑是必要的嗎?

該不該打第三劑作為中和抗體的補強(booster),目前各廠商也陸續進行研究。莫德納在5月時聲明表示,加打第三劑將會讓疫苗對保護力下降較多的Beta、Gamma病毒株產生更多免疫反應。

施信如認為,目前的疫苗接種完整兩劑,對於預防住院的能力幾乎都有9成以上,效果已經很好,未來不見得要全民都打第三劑,而是提供給接種後抗體較弱的人再補打,也不一定要同廠牌疫苗,如蛋白質次單位疫苗等都可以使用。

目前各國及疫苗廠商正針對變種病毒進行新研究,幾個大型試驗如:

  • 英國政府:5月底起針對7種疫苗(輝瑞、AZ、Valneva SE、Moderna、CureVac、Novavax、Johnson & Johnson)做試驗,哪一種疫苗適合做為第三劑使用。
  • 輝瑞:2月宣布進行第三劑追加針對於Beta變異株防護力的研究;5月底宣布測試COVID-19疫苗+20價肺炎鏈球菌疫苗研究。
  • 莫德納:2020年9月聲明開發流感疫苗,目標研發COVID-19+流感疫苗;目前正透過混合劑量,開發針對Beta株、各種變種的第三劑研究;3月啟動Beta變異株新型疫苗(mRNA-1273.351)作為第三劑的一期試驗
  • AZ:6月啟動針對變異Beta株改版的新型疫苗(AZD-2816),作為已接種過AZ或mRNA疫苗的第三劑疫苗試驗。

目前,全世界仍有多處,包括台灣,都還在與病毒對抗。人類史無前例僅花一年多就研發出疫苗,病毒卻也同樣進化只為了活下來,這場人類與病毒的競賽,還得持續進行好一陣子。

源頭解謎:COVID-19病毒究竟從哪裡來?為何科學界主張出現翻轉?

自2019年由武漢爆出COVID-19疫情後,中國疾病預防控制中心提出最初群聚事件的華南海鮮巿場可能並非病例源頭。由於武漢病毒研究所研究員石正麗長期進行蝙蝠冠狀病毒研究,有「蝙蝠女郎」之稱,其P4級實驗室擁有世界最多的蝙蝠冠狀病毒樣本,也是此次首先完成SARS-CoV-2病毒完成測序的人之一。因此,一直有這隻病毒為「人工製造」的生化武器、及實驗室外洩的質疑論點出現。

初期這樣的說法被認為陰謀論,歐美科學家壓倒性排除。2020年2月,醫學期刊《刺胳針》(The Lancet)先刊出來自8國、27名科學家的連署聲明,指各國科學家分析COVID-19病毒基因序列,認為源於野生動物,強烈譴責新冠病毒非自然起源的陰謀論。《自然》期刊(Nature)隨即在3月刊登一份美、澳、英等專家共同撰寫的研究報告,指研究了病毒的特徵和結構,包括其重組受體結合域(RBD)及多合性切位點(polybasic cleavage site),認定病毒「不可能是人工製造」。

最近,卻出現了大翻轉。人工製造這部分,仍傾向不支持;但美國媒體與科學界改變態度,強烈要求調查武漢病毒實驗室外洩的可能。

《浮華世界》雜誌(Vanity Fair)取得的電子郵件揭露,先前《刺胳針》上27名科學家連署聲明,是由動物學家達扎克(Peter Daszak)在背後串聯,而達扎克是非營利組織「生態健康聯盟」(EcoHealth Alliance)的主席,該聯盟在美國接政府研究案後發包,石正麗是他的合作伙伴。而該連署名單上,至少有6名科學家與生態健康聯盟有利益往來。

近日18位科學家在《科學》雜誌(Science)上的一封信,呼籲對SARS-CoV-2的起源進行透明和獨立的調查。5月底,美國總統拜登(Joe Biden)也下令情報單位徹查病毒源頭,重新審視實驗室意外洩的可能,並要求90天內得到報告。

台大醫學院臨床醫學研究所教授王弘毅解釋,科學家之所以會有這樣的討論,是因為發現,SARS-CoV-2病毒感染人體時,沒有出現一般狀況下會有的「天擇訊號」(Natural Selection)。(註:天擇訊號指,為了能持續在人體(宿主)中生存,病毒會藉由突變來保留優勢、淘汰劣勢,進而慢慢適應人體。)

他說明,當一隻全新的病毒要跳到新的宿主時,通常病毒會有明顯的快速改變、去適應宿主的狀況。「但是SARS-CoV-2這隻病毒在早期,經過不同科學家重複驗證,都證實在2020年暑假以前,都沒有出現這個改變的訊號,直到去年年底的Alpha、Beta株出現,因病毒有比較大的變異、感染人數大增,才出現另一波天擇訊號。」

所以在2019年疫情初期,病毒沒有天擇訊號,代表兩種可能:

  • 第一,很可能SARS-CoV-2在被發現之前,至少半年就已經在人類間傳播,只是沒有爆發。
  • 第二,病毒真的可能是從實驗室外流出來。因為病毒在實驗室中是在人類的細胞株上進行培養,一段時間後,病毒就會適應人類細胞株,此時外流出去,就不會有天擇訊號。

王弘毅解釋,也有科學家們懷疑,是不是SARS-CoV-2傳染給新宿主,它特殊的病毒特性,本身就不會有這種訊號?但在2020年6月,丹麥出現水貂被SARS-CoV-2感染,甚至還能將病毒回傳給人類。透過分析水貂的基因序列,卻看見很強的天擇訊號。這代表病毒應是在人體身上適應一陣子,但究竟是已經感染一段時間才爆發,還是在實驗室就已經有過訊號,恐怕就不得而知。

不過,他認為,就算真的是從實驗室外流,目前證據顯示,不太可能是蓄意透過人工合成這株病毒,可能是在野外抓到蝙蝠病毒株,發現可以感染人類,進而在實驗室研究,結果不小心流出來;過去即有研究指出,中國實驗室有可能因為感染管控能力不佳,導致各種定序的棉花、稻米、小鼠等基因,都出現了冠狀病毒序列,顯示已經被病毒汙染,「所以目前要證實實驗室外流並不容易,因為有機會外溢病毒的實驗室,恐怕也不只有武漢病毒實驗室一所。」

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