變調的細胞療法

評論

陳建煒/愛之適足以害之,《再生醫療法》放寬未必能促進產業發展
前台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒擔憂,目前草案在違反實證醫學精神下,放寬適應症,恐引發倫理問題。(攝影/林彥廷)

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編按:〈失衡的再生醫療雙法草案:商機下被漠視的病人權益和醫療倫理〉一文出刊後,編輯部收到前台大醫院臨床試驗中心主任陳建煒主動來訊,說明《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(後稱《特管辦法》)開放部分細胞療法治療後,他在台灣的經驗及他對現今草案的看法。

他在台大醫院期間,正是衛福部推動《特管辦法》時期,他擔憂目前再生醫療雙法草案,延續《特管辦法》違反實證醫學精神,不斷放寬更多適應症,恐將發生醫界倫理問題。

今年初,他從台大提早退休後回到美國,他也以美國嚴格看待細胞療法的標準,說明在實證醫學框架下,反而能接軌國際,有助產業發展。以下是他第一人稱口述內容,由記者整理撰寫。

首先,我要說明我已離開台灣大學及台大醫院,我沒有立場代表這些單位發言,但我還是廣義的台灣醫界的一分子,也算了解臨床研究及國內外醫藥產品法規,在此和大家分享我的經驗及一些淺見。

我在2014年初到2021年中擔任台大醫院臨床試驗中心主任,2016年中到2019年中擔任台大醫院醫學研究部主任。2018年政府推動細胞治療,開放6個自體細胞治療項目,法規則依循2003年通過、用來核准醫療技術與檢驗的《特管辦法》。這6個項目規定在《特管辦法》的「附表三」裡,在當時引起很多討論,只要你在Google搜尋「附表三」,第一個就會跳出《特管辦法》,至今仍是。

《特管辦法》首為細胞治療開側門,「違背實證醫學精神」

《特管辦法》就是政府開一道門,想創造一個產業,讓民眾付費去接受細胞治療,但這些治療不一定有經過嚴謹的臨床試驗評估,無法確定實際效果;《特管辦法》的主管機關是衛福部醫事司,與臨床大部分治療 (藥品及醫療器材)由食藥署管理的方式不一樣,是一種處在灰色地帶的治療模式。

《特管辦法》背後有無限商機,醫院跟合作的廠商可以賺錢,一個療程30~50萬,癌症治療百萬,病患都自費、健保不給付。癌症細胞治療是提供給第一~三期治療無效或第四期患者,等於是在人心最脆弱的時候,賣給患者及家屬一個希望。

(延伸閱讀:〈細胞治療4大問:它能成為癌症新希望嗎?治療費用、風險與挑戰有多少?〉

事實上,末期病人要使用未正式核准上市的藥物或細胞治療,本來就有這個管道,叫做「恩慈療法
針對國內病情危急或重大病人,目前國內沒有藥物,或合適替代療法,可由醫師申請個案使用,並交由食藥署審核。在《藥物樣品贈品管理辦法》第二條第三款、《藥事法》第48-2條、《人體試驗管理辦法》第3-1條都有適用規範。
」。先進國家及我國都有恩慈療法,那它跟《特管辦法》的細胞治療差別在哪?就是恩慈療法不可以向病人收費,因為這是為了「救命」,且還在評估治療有沒有效,不是要用來賺錢。《特管辦法》對細胞治療的方式就是把「恩慈」跟「賺錢」綁在一起。

《特管辦法》公告後,我在台大醫學院教臨床試驗的課程時,都會對醫師說明,《特管辦法》跟現代醫學中實證醫學的精神是完全違背的。所謂實證醫學就是要通過臨床試驗的客觀驗證,醫師才相信這個治療方式,才給病人使用。

雖然《特管辦法》開放部分細胞治療的門,但至少就我在台大醫院擔任主任的那些年,台大醫院同仁對《特管辦法》興致缺缺。我的了解是,台大醫院受過嚴格訓練的醫師對於《特管辦法》另開側門的方式沒有興趣,他們只想要認真地做研究、走正規的臨床試驗。《特管辦法》上路沒多久,我記憶中台大基本上沒有案子,聽說衛福部高層還向醫院高層詢問、關心。

開放更多適應症之前,應先公開206件細胞治療計畫療效

身為醫師,要把一個 「東西」打到病人身上, 是法規賦予醫師的特別權利,不能濫用。醫師照顧病人,要先確定給病人的東西有沒有效。目前在台灣合法使用藥物,只有4種途徑:

  1. 使用通過食藥署審核,取得藥品許可證的藥物。
  2. 療效還不明確的藥物,當然可以做研究,但就必須在臨床試驗的框架下去使用藥物。
  3. 台灣市場小,一些罕見疾病,不見得有廠商願意申請許可證,因此有「專案進口」的管道。透過填寫申請表,申請國外已經上市,但台灣未進口的藥物。
  4. 恩慈療法:針對病情危急的病人,但國內目前沒有可治療的藥物,可申請使用有科學根據,但還沒核准上市的治療方式。

其中,我記得台大醫院的內規是,如果恩慈療法做到3個個案以上,那就表示醫師認為這治療可能效果很好,這時就不再是個案,該設計臨床試驗來收案,客觀地評估療效,回歸到上述的第二點。如果有很好的治療方式,那就要讓醫界同儕知道確實的數據、可以造福更多病人,這才是做研究的本質,也是醫學可以不斷進步的方式。

但後來政府開放了第5種途徑──《特管辦法》,把細胞治療定義為「非藥品」,並由食藥署以外的單位管理,說它可能療效不錯,但居然不需要數據佐證,這是不合理的。《特管辦法》如果放在美國,早就被學院派的醫界痛斥;但在台灣,只有少數醫師針對這議題發言、醫院也不大可能公開和政府對抗,尤其會斷人財路的事,更不會有人發聲。當時我在台大醫院當主管也有同樣的顧慮,也要做做樣子。此外,在當時的氛圍,醫界也抱有一點期望,認為在《特管辦法》下可以有更多研究計畫、更多跟廠商合作的機會。

當初開放《特管辦法》時,政府認為這6項自體細胞治療安全無虞,在安全性考量下就讓民間去試看看。但臨床治療不能只挑一面來講,安全性是一面,我們不能忽略另一面:有沒有療效?我不預設立場認為細胞治療一定沒效,但《特管辦法》已經執行好幾年了,就3月28日醫事司公告的說明,這數年來已核准206件細胞治療技術施行計畫,不曉得有多少案子是有認真地評估療效?報告有經過同儕審查?如果有效,就要提出證據,現在,在缺乏明確數據下,《再生醫療法》、《再生醫療製劑條例》草案就要從現在《特管辦法》的6項治療開放到更廣的適應症
註:雖然根據《再生醫療法》草案第8條規定,可進行申請的技術由中央主管機關公告,但第9條又規定,只要符合下列情形之一,就不用依《再生醫療製劑條例》的規定,申請藥品許可證或有附款許可:
  1. 治療危及生命或嚴重失能之疾病,且國內尚無適當之藥品或醫療器材。
  2. 經執行人體試驗結果,證實其安全性及初步療效。
  3. 提供不含基因改造或轉殖之人類細胞及其衍生物之細胞治療。
此項規定代表不管異體、自體細胞,只要符合上述三項條件之一,就可以申請治療,有過度放寬的疑慮。
,這是很可怕的事。

(延伸閱讀:〈失衡的再生醫療雙法草案:商機下被漠視的病人權益和醫療倫理〉

放寬治療標準,不代表能促進產業發展
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再生醫療法、產業發展、特管法
法條放寬治療標準能促進產業發展,還是將演變為劣幣驅逐良幣?(攝影/林彥廷)

一切還是要回歸政府,應該扮演用高標準來把關的角色,而不是開放。放寬標準不代表促進產業發展,事實會恰恰相反,變成劣幣驅逐良幣。

為什麼國際上,尤其歐美生技產業都很蓬勃發展?這些國家都認知到,門檻愈高帶來的利潤更高。門檻高是為了保護病人,也因為有政府嚴格把關,大家才會相信療效,進而促進產業發展。如果歐美也把臨床試驗放寬,民眾就會失去信心,因為既然療效不確定,為什麼要付那麼多錢接受治療呢?

我在台大臨床試驗中心時,很多廠商想做試驗,都會來詢問意見,台大每年拿到政府幾千萬經費發展臨床試驗及促進生技產業,我都盡可能提供中肯而免費的意見。但是針對細胞治療,有些台灣廠商還沒有能力做到符合國際標準。我也碰過生技公司想做,但我光看資料就知道內容並不嚴謹。

如何判斷廠商是否有心要投入臨床發展,我有幾個依據:

第一,這間公司有沒有設立臨床醫學部門,以探究如何把基礎的科研結果轉譯運用到臨床應用。如果生技公司只是找個醫師,臨床經驗很好,但卻沒有做過醫療產品研發及臨床試驗,恐怕就不容易執行得好。

第二,有沒有找到該領域的專家(內行話叫 Key Opinion Leader,KOL)?例如要研究某一疾病,且該疾病在台灣有兩個 KOL ,但這兩人居然不在專業質詢團隊裡面。我會合理推測認為,生技公司有詢問過這兩位KOL ,但他們都認為不可行。

政府提供了法源,財團、想賺錢的人,馬上就可以想到,醫院可以和生技公司合作,找一些正規醫療可能已經束手無策的疾病,就可以賣一個希望。把醫院開成一個五星級飯店,還可以開放國際醫療,讓其他國家的有錢人來台接受治療,旅行社還可以做到一條龍服務。這可能是一條賺錢途徑,但這是醫界想要看到的事情?

踩穩科學實證標準,「寧缺勿濫」的美國細胞治療研究

美國對於細胞治療的主管單位是食品藥物管理局(FDA)。但台灣的《特管辦法》與目前審查的《再生醫療法》則由醫事司管理,脫離了醫療產品如藥品、疫苗、醫療器材在食藥署下一併獨立管理的概念。美國FDA對於細胞治療的要求與其他藥品基本相似(品質、療效、安全都要達到一定的標準),且需要進行臨床試驗。台灣藥學會在3月23日發布新聞稿,也是建議細胞治療該歸由食藥署管理。

美國當然也有做細胞療法的醫師及學者,但都是在實證醫學及轉譯醫學的架構下進行研究。在此舉一個近期案例,是知名的哈佛大學教授道格拉斯.梅爾頓(Douglas Melton)。1991年,他的孩子出生6個月,就出現第一型糖尿病症狀;另一孩子也在14歲時發病,梅爾頓便發願未來研究都聚焦在第一型糖尿病的幹細胞治療。

為了能夠讓研究得到更多資源,最終技轉上市,梅爾頓在哈佛當教授時成立一間生技公司(Semma Therapeutics)。2016年,公司被波士頓大型生技公司Vertex以9.5億美元收購。2022年,梅爾頓也從哈佛大學退休,正式加入Vertex。而這間公司有足夠的臨床專業、充裕的經費,可以進行三期臨床試驗,目前則進行到二期臨床試驗

如果試驗成功,FDA允許上市,那才是真的很有突破性,且科學實證
2021年Vertex公布,第一型糖尿病TD1細胞治療,以幹細胞療法VX-880單次注射90天後,患者每日需要注射的胰島素減少91%。
非常扎實。根據《紐約時報》(The New York Times)指出,若這項新細胞治療成功,光是美國就有150萬第一型糖尿病患者受惠,造福人群。儘管如此,至今好像也沒有人正當的建議,該細胞治療好像安全,那就打開大門,病人都來用,而是按步就班,循既有的模式來進行。

在這次台灣放寬治療標準的爭議下,最後的一個詰問是,政府有沒有必要把關得這麼嚴格?我認為這確實沒有絕對標準。兩邊的光譜分別是「寧缺勿濫」,另一邊是「寧濫勿缺」。美國FDA相關規定是傾向寧缺勿濫,那台灣呢?台灣在1998年成立醫藥品查驗中心,當時在美國FDA任職的陳紹琛醫師鼎力相助,協助建立我國的新藥及醫療產品審查能力 (包含怎麼審一個計畫書?試驗怎麼設計?如何判讀結果、統計分析等等)都是師承美國FDA。這次台灣卻一反常態,在細胞治療上選擇走向完全不同的路,這會為台灣醫界帶來什麼影響?

最後,引用本土醫界前輩楊俊佑教授(前成大醫院院長)3月25日就此議題發表的投書所言:我們要的是「衛福部」,還是「經濟部衛福署」?

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