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台灣COVID-19第二役

評論

顧正崙/國產疫苗EUA核可後,需要思考的5個問題

高端疫苗實驗室。(攝影/張家瑋)

7月19日,食藥署宣布國產的高端疫苗獲得緊急授權(Emergency Use Authorization, EUA)。這次審查的標準,是依是免疫橋接(immuno-bridging)方式,採用中和抗體效價作為替代療效指標,要求誘發的免疫原性不得低於AZ疫苗。

以抗體中和能力對比,提供國產疫苗EUA,是台灣藥物審查上面的一個新突破。但對於這次審查,個人覺得仍有幾個應該思考的問題。

問題1:緊急授權牽涉風險與社會利益間的妥協,科學資料是否該公布?

相較於正規藥物許可需要極為嚴謹的科學與臨床醫學證據,EUA是一種緊急狀況下給予的特殊核可,涉及如何在社會利益與風險間做考量,因此也牽扯到大量的評估與妥協。政府與委員是根據什麼資料審核藥品可能的效益?在怎樣的模型下設立風險的評估?是做決策的最重要依據。

即便考量政府所強調、「擔心公開會議及討論過程,會對委員產生壓力」的說法,但不牽涉主觀價值判斷的科學資料是否仍應該予以公布?包括:對不同種突變株的中和能力、各年齡層的抗體濃度等等。

以目前指揮中心公布採購拿到EUA高端疫苗500萬劑、每人施打2劑計算,這一個可能要讓全國250萬人施打的疫苗,公布相關科學證據供科學界審議,是非常合理的要求。

問題2:取信於民、遏止流言,審查委員的利益衝突是否應公開?

藥物牽扯到各種複雜的政治議題與商業議題,為避免爭議,科學界、醫學界與政界都採取所謂的「陽光化」,就是公開可能的利益衝突。

利益衝突本身並不是一個嚴重的問題,只是需要透明化。這次審查委員是否有潛在利益衝突?相關實驗委託單位是否有利益衝突?這也是政府需要公布的。

尤其在台灣能執行相關審議的專業人士、以及執行相關的P3等級實驗室不多,可能無法完全避免執行與審議單位或專家重複;但本來相關審議就沒有規定完全不能有利益衝突,公開化與陽光化,可以讓少數的害群之馬更沒有辦法動手腳,也可以保護專業人士不會因而受到流言攻擊。

問題3:「免疫橋接」成保護力唯一驗證標準,準確度是否夠高?

這次以「免疫橋接」作為EUA的評估標準,引起許多討論。「免疫橋接」的目的在驗證疫苗的保護力,這並不是新名詞和做法,過去在流感疫苗上就已使用有這樣的概念。

美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration, FDA)同意,在同一支疫苗針對突變株做修改時,可以用免疫橋接的方式,比較原始疫苗與新型疫苗。畢竟,除非是非常近似的同一類平台疫苗(如同為mRNA、或同為蛋白質疫苗平台),否則其引發人體的免疫反應、跟遇到病毒時產生的反應,很有可能是不相同的。所以,橋接是用於衡量「兩個非常類似的疫苗」時,才會有比較好的準確性。

學理上問題在於,當兩支疫苗原理相差很大、誘發的免疫能力差很多時,單單比較中和抗體濃度,會有多少的可比較性?目前學界上還存在許多爭論。尤其現在沒有衡量T細胞抗感染反應的好指標。而更複雜的是,每種疫苗平台誘發T細胞反應的能力是否相同?而T細胞免疫在控制感染、預防重症上,又有多重要的功能?目前仍缺乏充足的資料。在這樣情形下,直接採用免疫橋接作為一個新疫苗的保護力唯一驗證,準確性可能不高。

針對全新的疫苗,美國FDA至今仍然強調,需要進行三期臨床實驗,觀察施打疫苗後接觸到病毒的研究是必要的。當然,現在用施打安慰劑作為對照組,在全球疫情大流行之下存有道德爭議而不可行,因而傾向使用非劣性(non-inferior)的實驗進行──也就是拿一個已經知道保護力的疫苗作為對照,觀察兩支疫苗對於減少感染的狀況,進行實際保護力比較。

當然,非劣性試驗中,也可以用免疫橋接的方式作為衡量疫苗效果的一個指標。明年、後年以後,可能很難找到未施打疫苗者做實驗,或是疫情控制到已很難遭感染的狀況,以免疫橋接方式做為疫苗效果評估,勢必是需要的。

不過,在此時此刻,全世界還有很多疫苗正在做三期臨床實驗況狀下,要求一個有效的三期臨床實驗作為EUA、或是正式藥證申請標準的要求,是合理的。

問題4:疫苗效力還需實證,少了三期實驗會有什麼風險?

高端疫苗在目前的資料中,顯示出不俗表現:不僅有次單元蛋白質疫苗的高安全表現、還有不劣於AZ疫苗的誘發中和抗體能力,「看起來」是一個很不錯的疫苗。

但是「推估」、「看起來」對科學來說是不重要的,科學講究的就是「證據」。一個疫苗評估的最後標準就是保護力,不管是保護重症、避免感染或是避免死亡,都是直接的指標。然而,中和抗體的能力僅是一個對於這些疫苗效力的評估指標,就如同:名校畢業生對於工作能力可能是一個指標,但是並沒有辦法拿名校畢業證書證明這位是一個優秀的員工。

科學上,需要接種疫苗的人在感染狀況下的證據,也就是一個第三期實驗,同時需要驗證遇到病毒時的保護力跟安全性。沒有三期實驗,就會讓施打疫苗的人遇到感染的時候,變成一個大規模的「真實世界版」醫學實驗。我們僅能祈禱疫苗有如預測般的有效,而且沒有副作用;而我們非常希望真的是如預測般,因為如果不是,那恐怕會是一個250萬人的大悲劇。

問題5:緊急性的考量,疫苗是否短缺到需要無三期實驗的疫苗?

EUA僅在緊急的時候給予。美國在近日宣布,因為疫苗供應不缺乏,將關閉COVID-19疫苗EUA申請的快速途徑,所有的疫苗需要通過常規申請。這其實對廠商也是好的,因為一旦緊急狀況結束,所有的EUA藥品將無法使用,需要正式提出藥證申請,美國的態度是認為,疫情最危急的狀況已經過去,各家EUA疫苗也紛紛提出更完整的數據、做正式申請。

至於台灣的狀況,我們在5月曾遇到一個社區感染的緊急狀況,但是在低疫苗覆蓋率的狀況下,還是有效讓疫情獲得控制。現在隨著政府採購、各國捐贈與民間採購,台灣疫苗最短缺狀況的現象已逐步獲得緩解,目前疫苗是否還短缺到有必要緊急通過一個沒有三期驗證的疫苗?這是另一個值得我們思考的問題。

索引
問題1:緊急授權牽涉風險與社會利益間的妥協,科學資料是否該公布?
問題2:取信於民、遏止流言,審查委員的利益衝突是否應公開?
問題3:「免疫橋接」成保護力唯一驗證標準,準確度是否夠高?
問題4:疫苗效力還需實證,少了三期實驗會有什麼風險?
問題5:緊急性的考量,疫苗是否短缺到需要無三期實驗的疫苗?

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