世紀之疫──2019新型冠狀病毒風暴

卡介苗會是COVID-19「現成疫苗」嗎?台灣、哈佛將展開跨國研究解密

卡介苗這支已研究百年的古老疫苗,是否能扮演COVID-19防疫的「現成疫苗」,各國密切關注,台灣也將是臨床試驗關鍵角色之一。(攝影/REUTERS/Dado Ruvic/達志影像)

COVID-19(又稱武漢肺炎、新冠肺炎)重創全球,義大利是重災區之一,但同樣是南歐國家,葡萄牙感染率不到義大利的20%、也只有西班牙的28%;每百萬人口死亡率,台灣、韓國也明顯低於其他國家。雖然目前各國篩檢率及確診工具差異大,致感染率與死亡率基準不一;但是,許多科學家發現,初步看來,低感染率與死亡率的國家,多為卡介苗強制接種的國家;反之,感染率與死亡率偏高的國家,多數無強制施打卡介苗。

卡介苗,這支為了對付棘手結核菌、已研發問世百年的古老疫苗,是否會成為COVID-19防疫的「現成疫苗」?已引發多國關注,台灣也將扮演關鍵角色──美國哈佛大學展開全球卡介苗社區研究計畫中,台灣大學公衛學院、彰化縣衛生局將參與其跨國研究的收案。

卡介苗 (Bacillus Calmette-Guérin, BCG) 從1921年正式在人體施打後,已上巿百年,為了預防肆虐人類數千年、曾有「白色瘟疫」(White Plague)之稱的肺結核。

卡介苗是一種「減毒活菌疫苗」,最初是從牛身上的「結核桿菌」取得,經13年、230次繼代培養而製成,注射後可避免結核病引發的腦膜炎等嚴重併發症,但對預防肺結核感染的防護力卻有限。最近突然熱門起來,因為陸續有論文指出,強制接種卡介苗的國家、COVID-19疫情相較輕微,提出卡介苗可能對 COVID-19 具有保護效力。

同樣是軍艦群聚感染疫情,美國海軍航空母艦羅斯福號(USS Theodore Roosevelt)艦上4,865人中660人感染,1人死亡,感染率13%。而法國航空母艦查爾斯.戴高樂號(Charles de Gaulle)2,300多名官兵,更高達1,081人確診,感染率47%。台灣敦睦艦隊的3艘軍艦、744人,截至4月28日確診人數31人、都集中在磐石艦,感染率為4%,且無重症個案。

其中,美、法都未強制接種卡介苗。國內也有專家認為,磐石艦的年輕官兵和實習生,或許受到了卡介苗的保護。

中央流行疫情指揮中心專家諮詢小組召集人張上淳認為,磐石艦案的傳播規模,相對於美、法的艦隊的感染相對小許多,還是跟人與人日常接觸、分艙分流的落實情形有關;磐石艦相較一般戰艦的空間寬敞,對於在磐石艦上發燒的個案,也有隔離室可以留觀,甚至還有負壓隔離病房,官兵在艦上距離較遠、也有隔離空間,就少了一些傳播可能,也許是一部分的因素。至於,接種卡介苗後是不是比較不會感染?不容易引發重症?都需要進一步研究來驗證。

美國哈佛找上台灣,將針對千名高齡者進行研究

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卡介苗、武漢肺炎、COVID-19。(攝影/REUTERS/Dado Ruvic/達志影像)
台灣將加入哈佛探討卡介苗對COVID-19防護效果的跨國研究計畫,預計進行65歲以上年長者的研究。(攝影/許𦱀倩)

各國確實已展開多項關於卡介苗保護力的研究。

美國哈佛大學4月初已啟動全球研究計畫,預計在不同國家探討卡介苗對COVID-19的防護效果;哈佛也透過台灣疾病管制署,與台大公衛學院和彰化縣衛生局連繫、合作,進行跨國社區示範研究計畫。

彰化縣衛生局局長葉彥伯向《報導者》證實,台灣將加入哈佛的跨國研究計畫。他指出,目前該計畫還在規劃階段,研究預計涵蓋醫護人員、成年人、老年人等不同對象;台灣部分,預計進行的是65歲以上年長者的研究,估計將招收約1,000至1,500名受試者。

為何在台灣是鎖定老年人族群?台灣約自1951年開始進行新生兒卡介苗接種、1965年起全面推廣,葉彥伯說:「目前70歲以上族群,比較少人有打過;60至70歲年齡層,約7成曾接種;65歲以下族群,接種率約有9成以上。」因此,年長者因這次臨床試驗,也可以分成首次接種、追加接種、不接種等組別,可以藉此觀察、比較卡介苗的成效。

不過葉彥伯也坦承,研究必須尋找免疫力正常的健康年長者參與,可能會是挑戰之一。他解釋,老年人免疫力通常較差,打卡介苗可能不見得有用,且卡介苗仍是活的疫苗,有慢性疾病、使用免疫抑制劑的年長者較不適合施打,所以需要將免疫不佳的長者排除在外,避免產生其他併發症風險。

葉彥伯認為,這是一個「看天」的研究計畫,台灣可能因防疫做得好,使得研究無從比較,萬一疫情真的不幸爆發,這項研究的進行也是在「搶時間」,一定要在還沒有發生社區感染前來打,才能觀察是否有保護效果。他表示,一旦等哈佛大學跟疾管署核定計畫、程序完備後,就會開始在社區徵求受試者。目前該計畫研究方法則尚未公布。

除了哈佛的研究,澳洲荷蘭也展開卡介苗對於COVID-19的防護力研究,招募在疫情前線的醫護人員作為受試者,已進入第3期臨床測試,預估最快10月底會有初步結果。

長期從事肺結核、卡介苗改良研究的國衛院感染症與疫苗研究所副研究員杜鴻運指出,德國有研究團隊在2、3年前,就開始啟動改良版卡介苗的臨床試驗,今年碰上此波疫情,只要將族群收回來,分兩組來看,即能迅速觀察卡介苗有沒有效果。

如何臨床驗證卡介苗保護力?

以澳洲研究為例,研究人員預計招收當地醫療機構4,170位前線醫護人員進行試驗,以驗證卡介苗是否可以降低COVID-19發生率和嚴重度。

該實驗採開放式試驗(open-label),研究者和受試者都曉得所屬組別,隨機注射(或不注射)單劑卡介苗,並透過手機簡訊追蹤一年間的感染情形。

隨機分組前,研究人員會先收集受試者血液樣本,以驗證SARS-CoV-2病毒的暴露情況。如有需要,會在受到該病毒感染時,收集患者的拭子或血液樣本。

該研究的主要試驗指標有二,第一項是研究6個月內的COVID-19疾病發生率。滿足「確診」定義為要在問卷上自我勾選有發燒情形,還要有至少一種呼吸系統疾病徵狀或症狀(咳嗽、呼吸短促、呼吸窘迫/衰竭、流鼻涕/鼻塞),並且PCR或血清測試為SARS-CoV-2陽性。

第二項是看6個月內COVID-19的重症發生率,滿足定義的條件是透過自我填寫的問卷、醫療/醫院紀錄,確認患者SARS-CoV-2為陽性的狀況下入院或死亡。

數據分析:強制接種卡介苗國家,COVID-19感染率和死亡率都較低

為什麼針對肺結核設計、研發的卡介苗,會被認為對引發COVID-19的新冠病毒SARS-CoV-2可能有保護力?

近來國際上陸續有多篇文章指出,有強制接種卡介苗的國家,在COVID-19疫情中相對受傷較輕;有些醫療體系較脆弱的國家,也在這次疫情當中躲過一劫,引發不少科學家好奇。

4月6日刊登在《醫學假設》
文章未經傳統的同儕審查(peer review),目標作為醫學、生物醫學領域的思想論壇,發表有趣但重要的論文,以促進科學多樣性和論辯。
(Medical Hypothesis)的文章就探討全球卡介苗接種率與COVID-19大流行間的關係。研究者從統計上發現,無論是COVID-19的感染率或死亡率,有持續強制接種卡介苗的國家,都顯著低於沒有或停止強制接種的國家。

根據該研究數據,在截至3月23日、COVID-19案例數至少500名的40個國家中,無強制施打卡介苗的國家如冰島、盧森堡、義大利,每百萬人確診個案數均在1,000人以上;反觀有強制施打的國家中,感染率最高的伊朗,每百萬人個案數僅為274人。

卡介苗為什麼可能有效?

儘管疫情數字存在多種變因,各國檢測能力和方式都是可能因素,仍須在臨床上驗證因果關係,但相關的推測也為對抗疫情帶來另一道曙光:人類或許可以透過這支「現成疫苗」防護高風險人員,在新型冠狀病毒疫苗問世前的空窗期,發揮潛在保護作用。

多篇文章所指向的學理,卡介苗可能有強化「非特異性免疫」效果,所以對於不同入侵人體的病原體,也可有一定防護效果。

杜鴻運指出,科學家最近10年從流行病學角度發現,打了卡介苗的小孩子,感染呼吸道疾病而死亡的比例特別低,科學家因此開始推測,卡介苗存在交叉保護效果;過去這5年,美國已有研究發現卡介苗存在「訓練先天性免疫(非特異性免疫)」的功能,因此這波疫情中,很多科學家都懷疑卡介苗發揮類似功效。

國衛院感染症與疫苗研究所台南院區主治醫師吳綺容解釋,人體免疫可以分為第一線的「先天性免疫」(innate immunity,非特異性免疫)及第二線的「後天性免疫」(adaptive immunity),過去研究發現卡介苗可以誘發自然殺手細胞、單核球、巨噬細胞等先天免疫細胞的免疫反應,提升他們對付病原體的能力。

防治肺結核效果不佳,古老疫苗能華麗轉身?

卡介苗已經問世百年,雖然可有效降低肺結核的重症率,但對預防肺結核感染的效果不是那麼顯著,近年科學家也持續投入疫苗改良,這也是為什麼許多國家未強制接種。而肺結核這個古老疾病,可透過空氣傳播,在任何器官引起病變,不僅傳染力極強,長年都是台灣死亡人數第一位的法定傳染病。

根據《台灣結核病防治年報》,台灣2018年結核病新增9,179人(每10萬人口38.9人),死亡數506人(每10萬人口2.1人)。 在個案追蹤治療上,2017年治療成功率約70.3%,未達世界衛生組織(WHO)期望的85%目標。

卡介苗可於新生兒出生時接種(註)
台灣自2016年1月1日起,將卡介苗適合接種年齡調整為出生滿5個月,建議接種時間為出生滿5~8個月,最晚1歲前完成。 目的是希望能避免接種卡介苗之嬰兒發生較嚴重之卡介苗不良反應(骨炎/骨髓炎)。
,不過過去研究陸續發現,到成人階段對結核病的保護力已大打折扣。就在大家關注新興的COVID-19疫情時,4月下旬,花蓮慈濟大學才傳出學生感染肺結核事件,全校百餘名師生接受X光檢查。

疫苗效果不理想、加上肺結核也多在開發中國家盛行,卡介苗在國際藥廠眼中的商業價值不高,台灣多年來都是由防疫和研究單位自製,也是少數國產的疫苗。

原本由疾管署「血清疫苗研製中心」所生產,2015年起西藥製劑工廠全面實施PIC/S GMP政策
根據食藥署介紹,PIC/S是「國際醫藥品稽查協約組織」(The Pharmaceutical Inspection Convention and Co-operation Scheme)的縮寫,該組織公布的GMP規範是全球公認的國際標準,要求藥廠從製造源頭就開始把關其原物料、廠房、設施與設備及製程等製藥品質。
,疾管署疫苗廠由於無法符合法規,而開始將相關生產技術轉移給國衛院,中間過渡期曾非專屬授權,技轉給國內廠商製造,也曾在供應不穩定時專案進口

國衛院生物製劑廠執行長劉士任表示,國衛院2016年開始生產卡介苗,不過做出來的卡介苗仍需要經過2至3年的安定性測試,今年開始正式交貨給疾管署,目前生物製劑廠量能預估每年約可生產150萬劑卡介苗,除了可提供國內使用外,也有潛力提供出口使用。

疫情下,台灣改良計畫有新目標

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卡介苗、武漢肺炎、COVID-19。(攝影/REUTERS/Dado Ruvic/達志影像)
在這波COVID-19疫情中,國衛院團隊扮演關鍵角色。過去幾年,該院也持續進行卡介苗改良研發。(攝影/許𦱀倩)

卡介苗改良,是國衛院原訂的任務,在COVID-19疫情中,也同時有了新目標。

杜鴻運表示,過去調查發現,台灣年輕人很多感染的結核桿菌是「北京株」,東南亞有打卡介苗的國家也發現,北京株感染率比較高。國衛院正研發「重組卡介苗」,放入北京株特有的基因,也加入可增強免疫反應的細胞激素,希望在結核病上達到較好保護力,目前也已完成動物實驗,研究結果即將發表。

杜鴻運也補充道,針對COVID-19疫情,國衛院也規劃以卡介苗為平台載體,加入新冠病毒抗原基因片段,作為此次疫苗研發上的「備案」,如此作法有潛力兼顧先天性免疫、後天性免疫兩個層面。

想要證明卡介苗對SARS-CoV-2的防護力,須透過更嚴謹的動物實驗、人體試驗加以證實。國衛院團隊已開始爬梳相關文獻,也為設計相關研究進行前期準備。

吳綺容也是國衛院研究團隊成員之一。她表示,有研究指出先接種卡介苗,再接種流感疫苗,可提高、加快人體對H1N1病毒的抗體產生。不過由於流感疫苗為三價,對於其他兩種疫苗株沒有特別反應。不過她也指出,對於此次新冠病毒,接種卡介苗是否會導致「細胞激素風暴(cytokine storm)」引發重症,目前仍是未知,因此須釐清接種卡介苗後的細胞激素分泌趨勢。

台大公衛學院副院長陳秀熙則認為,卡介苗通常25歲之後效價就消失,通常有真的保護是在25歲以前,卡介苗的證據可能還要再確認。他也認為,台灣其實可以把400多病例叫出來,跟流感病例、其他非確診(COVID-19)病例來做比對,藉此評估卡介苗的角色。

其實除了卡介苗,陳秀熙認為,台灣2019年公費流感疫苗首度改為4價的流感疫苗,以及肺炎鏈球菌疫苗也很重要,讓患者不容易產生重症,這些都可能是保護台灣度過這一劫的解釋,值得進一步研究。

4月12日世界衛生組織(WHO)的聲明中指出,至今沒有證據表明卡介苗可以防止人們感染COVID-19,目前暫不推薦透過卡介苗來預防該病,會在有臨床研究證據時再進行評估。不過對於結核病防治,WHO建議發生率高的國家,新生兒仍應施打卡介苗。

公衛環境影響,各國卡介苗保護效能差很大

卡介苗究竟對COVID-19有沒有保護力?還要更多研究加以證實。若未來研究實證真的有效果、強制施打地區的民眾即便有一定免疫力,但卡介苗保護效期究竟有多長?成人是否該追加補種,也成為討論焦點。

台灣新生兒雖有強制施打卡介苗,不過長大後保護力似乎不再。杜鴻運說,若根據疾管署數據,純粹從流行病學來看,年齡層在15歲以後肺結核人數快速上升,推測台灣卡介苗防護力可能只有15年,遇到肺結核還是會感染。

國際上對卡介苗保護時間還未有共識,杜鴻運表示,過去很多國家都有研究,不過不同國家「做出來差異很大」,如挪威研究認為至少有40年,不過印度研究認為沒有保護力,後來不打。

杜鴻運分析,各國公共衛生環境可能導致如此差異。歐美衛生環境相對好、公衛相對健全,新生兒很快能接種卡介苗,保護力可能拉很長,儘管歐洲沒有全面施打,整體感染比例仍非常低。過去有假說認為,印度狀況可能與公衛體系較不完整、孩子從出生到施打時間拉得很長,可能在施打前就遇到環境中的寄生蟲,或是非典型肺結核分枝桿菌感染,「這時候再打卡介苗,已經沒有效。」

COVID-19新契機,帶動科學家思考是否應推動補打卡介苗

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卡介苗、武漢肺炎、COVID-19。(攝影/許𦱀倩)
台灣在大約小學六年級時,會檢查是否有卡介苗疤痕。未來若證明卡介苗能預防COVID-19,民眾是否要追加接種,則需評估成本跟效益。(攝影/許𦱀倩)

杜鴻運指出,目前台灣在大約小學六年級時會檢查有沒有卡介苗疤痕,如果沒有就會建議補打一次。他指出,過去對於不強制補打的考量在於,早期研究認為追加注射沒有效果及成本考量,還有少數人可能有副作用。

但歐洲新疫苗臨床測試發現,補打沒有明顯副作用,也增加保護效果。 杜鴻運提到,近年《新英格蘭醫學雜誌》(The New England Journal of Medicine, NEJM)的研究指出,在南非進行的實驗發現,追打卡介苗能加強對肺結核或其他細菌保護力。今年一篇發表在《自然》(Nature)期刊的研究則指出,科學家在猴子動物實驗發現,靜脈注射效果還比傳統皮下注射還好,「過去大家不會想到,施打方式保護效果差異有這麼大。」

那麼,未來若科學上證明卡介苗能保護COVID-19,民眾是否要追加接種?

葉彥伯認為,補打一劑卡介苗,合理預期會增強保護效果,但最重要的課題還是要「證明卡介苗有效」,以及效果是大是小,能增強多少保護效果。如果未來試驗證明卡介苗有一定保護力,接下來可能就要評估成本跟效益上,追加接種一劑「划不划得來」。

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